Um estudo farmacocinético (PK) e de segurança para determinar o efeito da dosagem repetida de trametinibe no contraceptivo oral combinado (noretindrona mais etinilestradiol) em mulheres com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• É um sujeito do sexo feminino >=18 anos, mas <59 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
• Tem um diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de uma malignidade de tumor sólido (exceto para quaisquer malignidades excluídas listadas nos Critérios de Exclusão) que não responde à(s) terapia(s) padrão ou para a qual não há terapia aprovada.
• É capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE).
• Tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Tem um índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19 a 40 quilogramas/metro quadrado (kg/m^2) (inclusive)
• Não fuma ou está disposto a se abster do uso de tabaco e/ou produtos que contenham nicotina desde o momento da triagem até a visita de acompanhamento pós-tratamento ou transição para o estudo de substituição MEK (MEK114375).
• Atende a um dos seguintes critérios: Está atualmente em um regime estável de ORTHO-NOVUM® comprimido 1/35, ou Está disposto a mudar para um regime de ORTHO-NOVUM® comprimido 1/35 de um regime estável de um CO alternativo, ou Está disposto a iniciar um regime de ORTHO-NOVUM® comprimido 1/35
• Tem um teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (Beta-hCG) sérico negativo dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
• Atende a um dos seguintes critérios: Não tem potencial para engravidar - definido como mulheres com laqueadura tubária bilateral documentada ou oclusão tubária ou histerectomia sem ooforectomia (é necessário pelo menos um ovário funcionante); Tem potencial para engravidar e concorda em usar um método anticoncepcional apropriado além do AO fornecido por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento pós-tratamento ou transição para o método ativado por mitogênio estudo de rollover de quinase regulada por sinal extracelular (MEK) (MEK114375)
• Não apresenta toxicidade relacionada ao tratamento anterior > Grau 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição
• É capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral
• Tem função de órgão basal adequada como segue: Hematológico (Contagem absoluta de neutrófilos >=1,2 × 10^9/L; Hemoglobina >=9 g/dL; Plaquetas >=75 × 10^9/L; tempo de protrombina/razão normalizada internacional [PT /INR] e tempo de tromboplastina parcial [PTT] <=1,5x limite superior do normal [LSN]); Hepático (albumina >=2,5 g/dL; bilirrubina total <=1,5xULN [bilirrubina isolada >1,5x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%]); alanina aminotransferase (ALT) <=2,5xULN; ALT com metástases hepáticas documentadas ou infiltração tumoral; >2,5xLSN mas <=5xLSN); Renal (Creatinina ou <=1,5 LSN; Depuração de creatinina calculada [calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault] >=50 mililitros/minuto [mL/min]); Cardíaco (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] >= limite inferior do normal [LLN] por ecocardiograma [ECO] ou aquisição multigatada [MUGA])

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

• Teve exposição prévia a um inibidor de MEK
• Tem um dos seguintes tipos de tumores excluídos, pois a terapia com trametinibe demonstrou ter benefício mínimo nessas populações: melanoma mutante BRAF V600E e falha na terapia anterior com inibidor de BRAF; Câncer pancreático metastático
• Teve alguma cirurgia de grande porte radioterapia extensa ou terapia anticancerígena (por exemplo, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia) dentro de 21 dias antes da inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal sem o potencial de toxicidade tardia dentro de 14 dias antes à matrícula. A imobilização prolongada deve ter sido resolvida antes do início do estudo.
• Tem um carcinoma conhecido ou suspeito listado abaixo que está excluído, pois a administração de ORTHO-NOVUM® comprimido seria contraindicada: carcinoma da mama, ou carcinoma do endométrio, ou câncer de ovário BRCA+, ou outra neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita, ou carcinoma hepatocelular
• Tem um histórico de outra malignidade: Exceção: Um indivíduo que: está livre da doença há 3 anos, ou; tem história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou; tem uma segunda malignidade indolente, diferente de qualquer uma das malignidades excluídas listadas nos critérios de exclusão anteriores.
• Tem uma expectativa de vida de <3 meses
• Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Tem um histórico de oclusão da veia da retina (RVO)
• Tem um histórico de qualquer uma das seguintes condições que contra-indicam a administração de um anticoncepcional oral (CO): hipertensão não controlada ou refratária ao tratamento. NOTA: A hipertensão refratária ao tratamento é definida como uma pressão arterial sistólica >140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; Diabetes mellitus (tipo 1 e 2) com envolvimento vascular (neuropatia./retinopatia/nefropatia); AVC; História aguda ou pregressa de tromboembolismo venoso ou trombofilia conhecida, incluindo mutação do fator V de Leiden; mutação da protrombina; deficiências de proteína S, proteína C e antitrombina; ou anticorpos antifosfolípidos; Enxaquecas (dores de cabeça com sintomas neurológicos focais); Sangramento uterino anormal não diagnosticado
• Tem um intervalo QT corrigido por Bazett (QTcB) >=480 milissegundos (ms) na triagem
• Tem uma FEVE, medida por ECO (preferencial) ou varredura MUGA, abaixo do LIN institucional, ou se um LIN não existe em uma instituição, <50%
• Tem um histórico ou evidência atual de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: Histórico ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais. OBSERVAÇÃO: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da inscrição são elegíveis. Histórico ou evidência de síndromes coronarianas agudas atuais (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou stent nos 6 meses anteriores à inscrição. Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA); Possui desfibrilador intracardíaco
• Tem leptomeníngea sintomática ou não tratada, metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Nota: Indivíduos previamente tratados para essas condições que tiveram doença estável do sistema nervoso central (verificada com estudos de imagem consecutivos) por > 3 meses, são assintomáticos e não estão tomando corticosteróides ou estão em dose estável de corticosteróides por pelo menos 30 dias antes para o Dia 1 são permitidos.
• Tem alguma anormalidade gastrointestinal (GI) clinicamente significativa que pode alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Está grávida, amamentando ou amamentando ativamente.
• Está recebendo atualmente um medicamento proibido ou requer o uso de qualquer um dos medicamentos proibidos durante o estudo. NOTA: O uso de anticoagulantes como varfarina é permitido; no entanto, o INR deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo positivo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. NOTA: Indivíduos com evidência laboratorial de infecção pelo vírus da hepatite B e vírus da hepatite C serão permitidos.
• Tem história atual ou crônica de doença hepática ou anormalidade hepática ou biliar conhecida (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador). NOTA: doença hepática crônica estável definida pela ausência de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas ou gástricas ou icterícia persistente.
• Participou de um ensaio clínico e recebeu medicamento(s) experimental(is) em 30 dias, 5 meias-vidas ou o dobro da duração do efeito biológico de trametinibe, o que for mais longo, antes da inclusão neste estudo.
• Participou de um estudo que resultou ou fez uma doação de sangue ou hemoderivados acima de 500 mL em até 56 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo ou excipientes.
• Tem qualquer distúrbio médico pré-existente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo