Farmakokinetika (PK) a bezpečnostní studie ke stanovení účinku opakovaného podávání trametinibu na kombinovanou perorální antikoncepci (Norethindron plus Ethinyl Estradiol) u žen se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Je subjektem ženy >=18 let, ale <59 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu solidního nádorového zhoubného nádoru (kromě jakýchkoli vyloučených zhoubných nádorů uvedených v Kritériích vyloučení), který nereaguje na standardní léčbu nebo pro kterou neexistuje schválená léčba.
• Je schopen dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Má index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 19 až 40 kilogramů/metr čtvereční (kg/m^2) (včetně)
• Je nekuřák nebo je ochoten zdržet se užívání tabáku a/nebo výrobků obsahujících nikotin od doby screeningu až do následné návštěvy po léčbě nebo přechodu na studii MEK rollover (MEK114375).
• Splňuje jedno z následujících kritérií: Je v současné době na stabilním režimu ORTHO-NOVUM® tablety 1/35 nebo je ochoten přejít na režim ORTHO-NOVUM® tablety 1/35 ze stabilního režimu alternativní orální orální kontracepce, nebo Je ochoten zahájit režim ORTHO-NOVUM® tablety 1/35
• Má negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (Beta-hCG) v séru do 7 dnů od první dávky studijní léčby
• Splňuje jedno z následujících kritérií: Neplodnost – definováno jako ženy s prokázanou bilaterální tubární ligací nebo tubární okluzí nebo hysterektomií bez ooforektomie (vyžaduje alespoň jeden funkční vaječník); je v plodném věku a souhlasí s tím, že bude používat vhodnou metodu antikoncepce navíc k orální kontracepci poskytované nejméně 14 dní před první dávkou studijní léčby až do dokončení následné návštěvy po léčbě nebo přechodu na mitogeny aktivované extracelulární signálem regulovaná kináza (MEK) rollover studie (MEK114375)
• Nemá žádné předchozí toxicity související s léčbou > stupeň 1 (kromě alopecie) v době zařazení
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky
• Má adekvátní výchozí orgánovou funkci takto: hematologické (absolutní počet neutrofilů >=1,2 × 10^9/l; hemoglobin >=9 g/dl; krevní destičky >=75 × 10^9/l; protrombinový čas/mezinárodně normalizovaný poměr [PT /INR] a parciální tromboplastinový čas [PTT] <=1,5x horní hranice normálu [ULN]); Jaterní (Albumin >=2,5 g/dl; Celkový bilirubin <=1,5xULN [izolovaný bilirubin >1,5x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%]); alaninaminotransferáza (ALT) <=2,5xULN; ALT s dokumentovanými jaterními metastázami nebo nádorovou infiltrací; >2,5xULN ale <=5xULN); Renální (Kreatinin nebo <=1,5 ULN; Vypočtená clearance kreatininu [vypočítaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce] >=50 mililitrů/minutu [ml/min]); Srdeční (ejekční frakce levé komory [LVEF] >= dolní hranice normálu [LLN] podle echokardiogramu [ECHO] nebo multigovaného akvizičního skenu [MUGA])

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Měl předchozí expozici inhibitoru MEK
• Má jeden z následujících vyloučených typů nádorů, protože se ukázalo, že léčba trametinibem má u těchto populací minimální přínos: BRAF V600E mutantní melanom a selhala předchozí léčba inhibitory BRAF; Metastatická rakovina slinivky
• Prodělal nějaký velký chirurgický zákrok, rozsáhlou radioterapii nebo protinádorovou terapii (např. chemoterapii s opožděnou toxicitou, biologickou terapii nebo imunoterapii) během 21 dnů před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapii bez možnosti opožděné toxicity během 14 dnů před k zápisu. Prodloužená imobilizace musí vymizet před zahájením studie.
• Má známý nebo suspektní karcinom uvedený níže, který je vyloučen, protože podání tablety ORTHO-NOVUM® by bylo kontraindikováno: karcinom prsu nebo karcinom endometria nebo BRCA+ karcinom vaječníků nebo jiná známá nebo suspektní estrogen-dependentní neoplazie, nebo hepatocelulární karcinom
• Má v anamnéze jinou malignitu: Výjimka: Subjekt, který: byl 3 roky bez onemocnění nebo; má v anamnéze kompletně resekovaný nemelanomový karcinom kůže, nebo; má indolentní druhou malignitu, jinou než kterákoli z vyloučených malignit uvedených v předchozích vylučovacích kritériích.
• Má předpokládanou životnost <3 měsíce
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu.
• Má v anamnéze okluzi retinální žíly (RVO)
• Má v anamnéze některý z následujících stavů, které by kontraindikovaly podávání perorální antikoncepce (OC): Nekontrolovaná nebo léčená hypertenze. POZNÁMKA: Hypertenze refrakterní na léčbu je definována jako krevní tlak systolický >140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; Diabetes mellitus (typ 1 a 2) s postižením cév (neuropatie/retinopatie/nefropatie); Mrtvice; Akutní nebo minulá anamnéza žilního tromboembolismu nebo známé trombofilie včetně mutace faktoru V Leiden; mutace protrombinu; nedostatek proteinu S, proteinu C a antitrombinu; nebo antifosfolipidové protilátky; Migrénové bolesti hlavy (bolesti hlavy s fokálními neurologickými příznaky); Nediagnostikované abnormální děložní krvácení
• Má interval QT (QTcB) upravený podle Bazett >=480 milisekund (ms) při screeningu
• Má LVEF, měřeno pomocí ECHO (preferováno) nebo skenu MUGA, pod institucionální LLN, nebo pokud LLN v instituci neexistuje, <50 %
• Má v anamnéze nebo v současnosti známky kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: Anamnéza nebo známky současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií. POZNÁMKA: Subjekty s kontrolovanou fibrilací síní déle než 30 dní před zařazením jsou způsobilé. Anamnéza nebo známky současných akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před zařazením. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy podle definice New York Heart Association (NYHA); Má intrakardiální defibrilátor
• Má symptomatické nebo neléčené leptomeningeální, mozkové metastázy nebo kompresi míchy. Poznámka: Subjekty dříve léčené pro tyto stavy, které měly stabilní onemocnění centrálního nervového systému (ověřeno po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi) po dobu > 3 měsíců, jsou asymptomatičtí a v současné době neužívají kortikosteroidy nebo užívají stabilní dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 30 dnů před do 1. dne jsou povoleny.
• Má jakékoli klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Je těhotná, kojící nebo aktivně kojící.
• V současné době dostává zakázaný lék nebo vyžaduje použití kteréhokoli ze zakázaných léků během studie. POZNÁMKA: Použití antikoagulancií, jako je warfarin, je povoleno; INR však musí být monitorován v souladu s místní institucionální praxí.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Subjekty s laboratorním průkazem infekce virem hepatitidy B a hepatitidy C budou povoleny.
• Má současnou nebo chronickou anamnézu onemocnění jater nebo známou jaterní nebo žlučovou abnormalitu (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího). POZNÁMKA: Stabilní chronické onemocnění jater definované nepřítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémií, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky.
• Účastnil se klinické studie a před zařazením do této studie obdržel hodnocený lék (léky) během 30 dnů, 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku trametinibu, podle toho, co je delší.
• Účastnil se studie, jejímž výsledkem bylo darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml nebo darování krve nebo krevních produktů v průběhu 56 dnů od první dávky studijní léčby.
• Má známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky související se studovanou léčbou nebo pomocné látky.
• Má jakoukoli závažnou a/nebo nestabilní již existující zdravotní poruchu (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrickou poruchu nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie