Studie av lenalidomid ved tilbakefall/refraktær Waldenstrom-makroglobulinemi (RV-WM-0426)

Waldenstrom Macroglobulinemia (lymfoplasmacytisk lymfom, WM) er et lavgradig lymfoplasmacytisk lymfom karakterisert ved involvering av benmargen med lymfoplasmacytiske celler og produksjon av immunoglobulin M monoklonalt protein i sirkulasjonen. Waldenstrom Makroglobulinemi er preget av anemi og cytopenier, delvis på grunn av klonal ekspansjon i benmargen. I tillegg kan infiltrasjon av lever, milt og lymfeknuter forekomme hos 15-20 % av pasientene som fører til forstørrelse av disse organene. Til slutt kan komplikasjoner relatert til forhøyet monoklonalt serumprotein som hyperviskositet også forekomme. Waldenstrom makroglobulinemi er en uhelbredelig sykdom med en total median overlevelse på 5-6 år fra utvikling av symptomer. Median alder ved diagnose er 63 år. Behandlingsalternativer hos pasienter med residiverende/refraktær Waldenstrom Makroglobulinemi inkluderer rituximab, alkylerende midler, nukleosidanaloger. Selv om nye midler, som bortezomib og thalidomid, fortsatt er diskuterte, har flere fase II-studier vist at nye midler, spesielt Bortezomib, er aktive midler ved residiverende og refraktær Waldenstrom-makroglobulinemi. Den totale responsraten i bortezomibstudier med enkeltmidler når 80 %, med store responser observert hos 30-40 % av pasientene. Derfor er det behov for å identifisere nye terapeutiske midler for Waldenstrom-makroglobulinemipasienter.

I lys av deres suksess i behandlingen av pasienter med multippelt myelom, ble immunmodulerende legemidler (IMiDS) testet hos pasienter med Waldenstrom Macroglobulinemia, selv om deres erfaring er begrenset. Thalidomid er ikke-myelosuppressivt, immunmodulerende og antiangiogent og kan være et rimelig valg for pasienter som førstelinjebehandling har sviktet, de som har hatt tilbakefall av sykdommen og ikke er kandidater for alkylerings- eller nukleosidanalogbehandling, eller pasienter med pancytopeni. Tjuetre Waldenstrom-makroglobulinemipasienter var evaluerbare i en fase II-studie med thalidomid i kombinasjon med rituximab. Selv om den totale og store svarprosenten var på henholdsvis 78 % og 70 %; toleranse var en bekymring, og dosereduksjon av thalidomid forekom hos alle pasienter og førte til seponering hos 11 pasienter.

Lenalidomid har blitt studert ved multippelt myelom og myelodysplastisk syndrom og funnet å være mer potent og mangler også de nevrotoksiske og protrombotiske bivirkningene av thalidomid. Basert på den potente aktiviteten til lenalidomid i multippelt myelom og mangelen på nevropati med dette middelet, og basert på de interessante resultatene rapportert med thalidomid-rituximab fase II-tril ved tilbakefall/refraktær Waldenstrom Macroglobulinemia, en fase II-studie med lenalidomid 25 mg daglig i kombinasjon med rituximab ble utført hos pasienter med residiverende/refraktær Waldenstrom-makroglobulinemi. Lenalidomid ble administrert i 3 uker, etterfulgt av en ukes pause i en tiltenkt varighet på 48 uker. Pasientene fikk én ukes behandling med lenalidomid, hvoretter rituximab (375 mg/m2) ble administrert ukentlig i uke 2-5, deretter 13-16. Tolv pasienter var evaluerbare for en total og en større responsrate på 67 % og 33 %, og en median tid til progresjon på 15,6 måneder. Akutt reduksjon i hematokrit ble observert i løpet av de første 2 ukene med lenalidomidbehandling hos 13/16 (81 %) pasienter med en median hematokritreduksjon på 4,4 % (1,7-7,2 %). Til tross for reduksjon av startdoser til 5 mg daglig, fortsatte anemi å være problematisk uten tegn på hemolyse eller mer generell myelosuppresjon. Mekanismen for uttalt anemi hos Waldenstrom makroglobulinemipasienter som får lenalidomid gjenstår derfor å bli bestemt, og bruken av dette middelet blant Waldenstrom makroglobulinemipasienter er fortsatt undersøkende.