Undersøgelse af lenalidomid ved tilbagefald/refraktær Waldenstrom-makroglobulinæmi (RV-WM-0426)

Waldenstrom Macroglobulinemia (lymfoplasmacytisk lymfom, WM) er et lavgradigt lymfoplasmacytisk lymfom karakteriseret ved involvering af knoglemarven med lymfoplasmacytiske celler og produktion af immunoglobulin M monoklonalt protein i kredsløbet. Waldenstrom Makroglobulinæmi er karakteriseret ved anæmi og cytopenier, delvis på grund af den klonale ekspansion i knoglemarven. Derudover kan infiltration af lever, milt og lymfeknuder forekomme hos 15-20% af patienterne, hvilket fører til forstørrelse af disse organer. Endelig kan komplikationer relateret til forhøjet serum monoklonalt protein, såsom hyperviskositet, også forekomme. Waldenstrom makroglobulinæmi er en uhelbredelig sygdom med en samlet gennemsnitlig overlevelse på 5-6 år fra udviklingen af ​​symptomer. Medianalderen ved diagnosen er 63 år. Behandlingsmuligheder hos patienter med recidiverende/refraktær Waldenstrom-makroglobulinæmi omfatter rituximab, alkylerende midler, nukleosidanaloger. Selvom nye midler, såsom bortezomib og thalidomid, stadig er et spørgsmål om debat, har adskillige fase II undersøgelser vist, at nye midler, især Bortezomib, er aktive stoffer ved recidiverende og refraktær Waldenstrom Macroglobulinemia. Den samlede responsrate i enkelt-agent bortezomib undersøgelser når 80 %, med større respons observeret hos 30-40 % af patienterne. Derfor er der behov for at identificere nye terapeutiske midler til Waldenstrom Macroglobulinæmi patienter.

I lyset af deres succes i behandlingen af ​​patienter med myelomatose, blev immunmodulerende lægemidler (IMiDS) testet hos patienter med Waldenstrom makroglobulinæmi, selvom deres erfaring er begrænset. Thalidomid er ikke-myelosuppressivt, immunmodulerende og antiangiogent og kan være et rimeligt valg for patienter, for hvem førstelinjebehandlingen har slået fejl, dem, der har haft sygdomstilbagefald og ikke er kandidater til alkylerende eller nukleosidanalogbehandling, eller patienter med pancytopeni. Treogtyve Waldenstrom-makroglobulinæmipatienter var evaluerbare i et fase II-studie med thalidomid i kombination med rituximab. Selvom den samlede og større svarprocent var på henholdsvis 78 % og 70 %; tolerance var et problem, og dosisreduktion af thalidomid forekom hos alle patienter og førte til seponering hos 11 patienter.

Lenalidomid er blevet undersøgt ved multipelt myelom og myelodysplastisk syndrom og fundet at være mere potent og også at mangle de neurotoksiske og protrombotiske bivirkninger af thalidomid. Baseret på den potente aktivitet af lenalidomid i myelomatose og manglen på neuropati med dette middel og baseret på de interessante resultater rapporteret med thalidomid-rituximab fase II tril i recidiv/refraktær Waldenstrom Macroglobulinemia, en fase II undersøgelse af lenalidomid 25 mg dagligt i kombination med rituximab blev udført hos patienter med recidiverende/refraktær Waldenstrom-makroglobulinæmi. Lenalidomid blev administreret i 3 uger efterfulgt af en uges pause i en planlagt varighed på 48 uger. Patienterne modtog en uges behandling med lenalidomid, hvorefter rituximab (375 mg/m2) blev administreret ugentligt i uge 2-5, derefter 13-16. Tolv patienter var evaluerbare for en samlet og en større responsrate på 67 % og 33 % og en median tid til progression på 15,6 måneder. Akutte fald i hæmatokrit blev observeret i løbet af de første 2 uger af lenalidomidbehandling hos 13/16 (81 %) patienter med et median hæmatokritfald på 4,4 % (1,7-7,2 %). På trods af reduktion af startdoser til 5 mg dagligt, fortsatte anæmi med at være problematisk uden tegn på hæmolyse eller mere generel myelosuppression. Derfor er mekanismen for udtalt anæmi hos Waldenstrom-makroglobulinæmi-patienter, der får lenalidomid, endnu ikke fastlagt, og brugen af ​​dette middel blandt Waldenstrom-makroglobulinæmi-patienter forbliver undersøgt.