Studie zu Lenalidomid bei Rückfall/refraktärer Waldenstrom-Makroglobulinämie (RV-WM-0426)

Waldenstrom-Makroglobulinämie (lymphoplasmatisches Lymphom, MW) ist ein niedriggradiges lymphoplasmatisches Lymphom, das durch die Beteiligung des Knochenmarks mit lymphoplasmatischen Zellen und die Produktion von monoklonalem Immunglobulin-M-Protein im Kreislauf gekennzeichnet ist. Die Waldenstrom-Makroglobulinämie ist durch Anämie und Zytopenien gekennzeichnet, die teilweise auf die klonale Expansion im Knochenmark zurückzuführen sind. Darüber hinaus kann es bei 15-20 % der Patienten zu einer Infiltration von Leber, Milz und Lymphknoten kommen, was zu einer Vergrößerung dieser Organe führt. Schließlich können auch Komplikationen im Zusammenhang mit erhöhten monoklonalen Proteinen im Serum wie Hyperviskosität auftreten. Die Waldenström-Makroglobulinämie ist eine unheilbare Krankheit mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 5–6 Jahren ab Auftreten der Symptome. Das mediane Alter bei Diagnose beträgt 63 Jahre. Zu den Therapieoptionen bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Waldenstrom-Makroglobulinämie gehören Rituximab, Alkylanzien, Nukleosidanaloga. Obwohl neuartige Wirkstoffe wie Bortezomib und Thalidomid immer noch Gegenstand von Diskussionen sind, haben mehrere Phase-II-Studien gezeigt, dass neuartige Wirkstoffe, insbesondere Bortezomib, ein Wirkstoff bei rezidivierender und refraktärer Waldenström-Makroglobulinämie sind. Die Gesamtansprechrate in Bortezomib-Einzelwirkstoffstudien erreicht 80 %, wobei bei 30-40 % der Patienten ein starkes Ansprechen beobachtet wurde. Daher besteht ein Bedarf, neue Therapeutika für Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie zu identifizieren.

Im Hinblick auf ihren Erfolg bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom wurden immunmodulatorische Arzneimittel (IMiDS) bei Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie getestet, obwohl ihre Erfahrung begrenzt ist. Thalidomid ist nicht myelosuppressiv, immunmodulatorisch und antiangiogen und kann eine vernünftige Wahl für Patienten sein, bei denen Erstlinientherapien versagt haben, die einen Krankheitsrückfall erlitten haben und keine Kandidaten für eine alkylierende oder nukleosidanaloge Therapie sind, oder Patienten mit Panzytopenie. In einer Phase-II-Studie mit Thalidomid in Kombination mit Rituximab waren 23 Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie auswertbar. Obwohl die Gesamt- und Hauptansprechraten bei 78 % bzw. 70 % lagen; die Verträglichkeit war besorgniserregend, und eine Dosisreduktion von Thalidomid erfolgte bei allen Patienten und führte bei 11 Patienten zum Absetzen.

Lenalidomid wurde bei multiplem Myelom und myelodysplastischem Syndrom untersucht und als wirksamer befunden und es fehlen auch die neurotoxischen und prothrombotischen Nebenwirkungen von Thalidomid. Basierend auf der starken Aktivität von Lenalidomid beim Multiplen Myelom und dem Fehlen von Neuropathie bei diesem Wirkstoff und basierend auf den interessanten Ergebnissen, die mit Thalidomid-Rituximab Phase II Tril bei rezidivierender/refraktärer Waldenstrom-Makroglobulinämie berichtet wurden, einer Phase-II-Studie mit Lenalidomid 25 mg täglich in Kombination mit Rituximab wurde bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Waldenstrom-Makroglobulinämie durchgeführt. Lenalidomid wurde 3 Wochen lang verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Pause für eine vorgesehene Dauer von 48 Wochen. Die Patienten erhielten eine einwöchige Therapie mit Lenalidomid, danach wurde Rituximab (375 mg/m2) wöchentlich in den Wochen 2–5 und dann 13–16 verabreicht. Zwölf Patienten waren für eine Gesamt- und eine Hauptansprechrate von 67 % bzw. 33 % und eine mediane Zeit bis zur Progression von 15,6 Monaten auswertbar. Ein akuter Abfall des Hämatokrits wurde während der ersten 2 Wochen der Lenalidomid-Therapie bei 13/16 (81 %) Patienten mit einem mittleren Abfall des Hämatokrits um 4,4 % (1,7-7,2 %) beobachtet. Trotz Reduzierung der Anfangsdosis auf 5 mg täglich blieb die Anämie ohne Anzeichen einer Hämolyse oder einer allgemeineren Myelosuppression problematisch. Daher muss der Mechanismus für eine ausgeprägte Anämie bei Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie, die Lenalidomid erhalten, noch ermittelt werden, und die Anwendung dieses Wirkstoffs bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie wird noch untersucht.