Étude du lénalidomide dans la macroglobulinémie de Waldenström en rechute/réfractaire (RV-WM-0426)

La macroglobulinémie de Waldenström (lymphome lymphoplasmocytaire, MW) est un lymphome lymphoplasmocytaire de bas grade caractérisé par l'implication de la moelle osseuse avec des cellules lymphoplasmocytaires et la production de protéine monoclonale d'immunoglobuline M dans la circulation . La macroglobulinémie de Waldenström est caractérisée par une anémie et des cytopénies dues en partie à l'expansion clonale dans la moelle osseuse. En outre, une infiltration du foie, de la rate et des ganglions lymphatiques peut survenir chez 15 à 20 % des patients, entraînant une hypertrophie de ces organes. Enfin, des complications liées à une élévation des protéines monoclonales sériques telles que l'hyperviscosité peuvent également survenir. La macroglobulinémie de Waldenström est une maladie incurable avec une survie médiane globale de 5 à 6 ans à partir du développement des symptômes. L'âge médian au moment du diagnostic est de 63 ans. Les options thérapeutiques chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström en rechute/réfractaire comprennent le rituximab, des agents alkylants et des analogues nucléosidiques. Bien que de nouveaux agents, tels que le bortézomib et la thalidomide, fassent encore l'objet de débats, plusieurs études de phase II ont démontré que de nouveaux agents, en particulier le bortézomib, sont des agents actifs dans la macroglobulinémie de Waldenstrom récidivante et réfractaire. Le taux de réponse global dans les études sur le bortézomib en monothérapie atteint 80 %, avec des réponses majeures observées chez 30 à 40 % des patients. Par conséquent, il est nécessaire d'identifier de nouveaux agents thérapeutiques pour les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom.

Compte tenu de leur succès dans le traitement des patients atteints de myélome multiple, des médicaments immunomodulateurs (IMiDS) ont été testés chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom, bien que leur expérience soit limitée. La thalidomide est non myélosuppressive, immunomodulatrice et antiangiogénique et peut être un choix raisonnable pour les patients pour lesquels les traitements de première intention ont échoué, ceux qui ont eu une rechute de la maladie et qui ne sont pas candidats à un traitement alkylant ou analogue nucléosidique, ou les patients atteints de pancytopénie . Vingt-trois patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom étaient évaluables dans une étude de phase II sur la thalidomide en association avec le rituximab. Bien que les taux de réponse globale et majeure aient été de 78 % et 70 %, respectivement ; la tolérance était préoccupante et une réduction de la dose de thalidomide s'est produite chez tous les patients et a entraîné l'arrêt du traitement chez 11 patients.

Le lénalidomide a été étudié dans le myélome multiple et le syndrome myélodysplasique et s'est avéré plus puissant et dépourvu des effets indésirables neurotoxiques et prothrombotiques de la thalidomide. Sur la base de l'activité puissante du lénalidomide dans le myélome multiple et de l'absence de neuropathie avec cet agent, et sur la base des résultats intéressants rapportés avec le tril de phase II thalidomide-rituximab dans la macroglobulinémie de Waldenstrom récidivante/réfractaire, une étude de phase II sur le lénalidomide 25 mg par jour en association avec rituximab a été réalisée chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström en rechute/réfractaire. Le lénalidomide a été administré pendant 3 semaines, suivi d'une pause d'une semaine pour une durée prévue de 48 semaines. Les patients ont reçu une semaine de traitement par le lénalidomide, après quoi le rituximab (375 mg/m2) a été administré chaque semaine aux semaines 2 à 5, puis 13 à 16 . Douze patients étaient évaluables pour un taux de réponse global et majeur de 67 % et 33 %, et un délai médian jusqu'à progression de 15,6 mois. Des diminutions aiguës de l'hématocrite ont été observées au cours des 2 premières semaines de traitement par le lénalidomide chez 13/16 (81 %) patients avec une diminution médiane de l'hématocrite de 4,4 % (1,7-7,2 %). Malgré la réduction des doses d'initiation à 5 mg par jour, l'anémie a continué à être problématique sans signe d'hémolyse ou de myélosuppression plus générale. Par conséquent, le mécanisme de l'anémie prononcée chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom recevant du lénalidomide reste à déterminer et l'utilisation de cet agent chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom reste à l'étude.