Studie av lenalidomid vid återfall/refraktär Waldenström-makroglobulinemi (RV-WM-0426)

Waldenström Macroglobulinemia (lymfoplasmacytiskt lymfom, WM) är ett låggradigt lymfoplasmacytiskt lymfom som kännetecknas av involveringen av benmärgen med lymfoplasmacytiska celler och produktionen av immunglobulin M monoklonalt protein i cirkulationen. Waldenström Makroglobulinemi kännetecknas av anemi och cytopenier, delvis beroende på den klonala expansionen i benmärgen. Dessutom kan infiltration av lever, mjälte och lymfkörtlar förekomma hos 15-20 % av patienterna, vilket leder till förstoring av dessa organ. Slutligen kan även komplikationer relaterade till förhöjt monoklonalt serumprotein såsom hyperviskositet förekomma. Waldenström makroglobulinemi är en obotlig sjukdom med en total medianöverlevnad på 5-6 år från utvecklingen av symtom. Medianåldern vid diagnos är 63 år. Behandlingsalternativ för patienter med recidiverande/refraktär Waldenstrom Makroglobulinemi inkluderar rituximab, alkylerande medel, nukleosidanaloger. Även om nya medel, såsom bortezomib och talidomid, fortfarande diskuteras, har flera fas II-studier visat att nya medel, särskilt Bortezomib, är aktiva medel vid recidiverande och refraktär Waldenstrom-makroglobulinemi. Den totala svarsfrekvensen i bortezomibstudier med enstaka medel når 80 %, med stora svar observerade hos 30-40 % av patienterna. Därför finns det ett behov av att identifiera nya terapeutiska medel för Waldenstrom-makroglobulinemipatienter.

Med tanke på deras framgång i behandlingen av patienter med multipelt myelom testades immunmodulerande läkemedel (IMiDS) på patienter med Waldenström Macroglobulinemia, även om deras erfarenhet är begränsad. Talidomid är icke-myelosuppressiv, immunmodulerande och antiangiogen och kan vara ett rimligt val för patienter för vilka förstahandsbehandlingen har misslyckats, de som har haft sjukdomsåterfall och inte är kandidater för alkylerande eller nukleosidanalogbehandling, eller patienter med pancytopeni. Tjugotre Waldenstrom-makroglobulinemipatienter kunde utvärderas i en fas II-studie av talidomid i kombination med rituximab. Även om den totala och större svarsfrekvensen var 78 % respektive 70 %; tolerans var ett problem, och dosreduktion av talidomid inträffade hos alla patienter och ledde till avbrott hos 11 patienter.

Lenalidomid har studerats vid multipelt myelom och myelodysplastiskt syndrom och har visat sig vara mer potent och även sakna de neurotoxiska och protrombotiska biverkningarna av talidomid. Baserat på den potenta aktiviteten av lenalidomid vid multipelt myelom och avsaknaden av neuropati med detta medel, och baserat på de intressanta resultaten som rapporterats med talidomid-rituximab fas II-tril vid återfall/refraktär Waldenstrom Macroglobulinemia, en fas II-studie av lenalidomid 25 mg dagligen i kombination med rituximab utfördes hos patienter med återfall/refraktär Waldenström-makroglobulinemi. Lenalidomid administrerades i 3 veckor, följt av en veckas paus under en avsedd varaktighet på 48 veckor. Patienterna fick en veckas behandling med lenalidomid, varefter rituximab (375 mg/m2) administrerades varje vecka under veckorna 2-5, därefter 13-16. Tolv patienter kunde utvärderas för en total och en större svarsfrekvens på 67 % och 33 %, och en mediantid till progression på 15,6 månader. Akut minskning av hematokrit observerades under de första 2 veckorna av lenalidomidbehandling hos 13/16 (81 %) patienter med en median minskning av hematokrit på 4,4 % (1,7-7,2 %). Trots minskning av startdoserna till 5 mg dagligen, fortsatte anemi att vara problematisk utan tecken på hemolys eller mer allmän myelosuppression. Därför återstår mekanismen för uttalad anemi hos Waldenstrom Macroglobulinemipatienter som får lenalidomid att fastställas och användningen av detta medel bland Waldenstrom Macroglobulinemipatienter är fortfarande under undersökning.