Studio della lenalidomide nella macroglobulinemia di Waldenstrom recidiva/refrattaria (RV-WM-0426)

La macroglobulinemia di Waldenstrom (linfoma linfoplasmocitico, WM) è un linfoma linfoplasmocitico di basso grado caratterizzato dal coinvolgimento del midollo osseo con cellule linfoplasmocitiche e dalla produzione della proteina monoclonale immunoglobulina M nella circolazione. La macroglobulinemia di Waldenstrom è caratterizzata da anemia e citopenie dovute in parte all'espansione clonale nel midollo osseo. Inoltre, l'infiltrazione del fegato, della milza e dei linfonodi può verificarsi nel 15-20% dei pazienti con conseguente ingrossamento di questi organi. Infine, possono verificarsi anche complicazioni legate all'aumento della proteina monoclonale sierica come l'iperviscosità. La macroglobulinemia di Waldenstrom è una malattia incurabile con una sopravvivenza globale mediana di 5-6 anni dallo sviluppo dei sintomi. L'età media alla diagnosi è di 63 anni Le opzioni terapeutiche nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivante/refrattaria comprendono rituximab, agenti alchilanti, analoghi nucleosidici. Sebbene i nuovi agenti, come il bortezomib e il talidomide, siano ancora oggetto di dibattito, diversi studi di fase II hanno dimostrato che i nuovi agenti, in particolare il bortezomib, sono agenti attivi nella macroglobulinemia di Waldenstrom recidivante e refrattaria. %, con risposte maggiori osservate nel 30-40% dei pazienti. Pertanto, è necessario identificare nuovi agenti terapeutici per i pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom.

In considerazione del loro successo nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo, i farmaci immunomodulatori (IMiDS) sono stati testati in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom, sebbene la loro esperienza sia limitata. La talidomide è non mielosoppressiva, immunomodulante e antiangiogenica e può essere una scelta ragionevole per i pazienti per i quali le terapie di prima linea hanno fallito, coloro che hanno avuto una ricaduta della malattia e non sono candidati alla terapia con alchilanti o analoghi nucleosidici o pazienti con pancitopenia. Ventitré pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom erano valutabili in uno studio di fase II di talidomide in combinazione con rituximab. Sebbene i tassi di risposta generale e principale fossero rispettivamente del 78% e del 70%; la tolleranza era un problema e la riduzione della dose di talidomide si è verificata in tutti i pazienti e ha portato all'interruzione in 11 pazienti.

La lenalidomide è stata studiata nel mieloma multiplo e nella sindrome mielodisplastica e si è rivelata più potente e anche priva degli effetti avversi neurotossici e protrombotici della talidomide. Sulla base della potente attività di lenalidomide nel mieloma multiplo e sulla mancanza di neuropatia con questo agente, e sulla base degli interessanti risultati riportati con talidomide-rituximab fase II tril nella macroglobulinemia di Waldenstrom recidivante/refrattaria, uno studio di fase II di lenalidomide 25 mg al giorno in associazione con rituximab è stato eseguito in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom recidivante/refrattaria. Lenalidomide è stata somministrata per 3 settimane, seguite da una pausa di una settimana per una durata prevista di 48 settimane. I pazienti hanno ricevuto una settimana di terapia con lenalidomide, dopodiché è stato somministrato rituximab (375 mg/m2) settimanalmente nelle settimane 2-5, quindi 13-16. Dodici pazienti erano valutabili per un tasso di risposta globale e maggiore del 67% e 33% e un tempo mediano alla progressione di 15,6 mesi. Diminuzioni acute dell'ematocrito sono state osservate durante le prime 2 settimane di terapia con lenalidomide in 13/16 (81%) pazienti con una diminuzione mediana dell'ematocrito del 4,4% (1,7-7,2%). Nonostante la riduzione delle dosi iniziali a 5 mg al giorno, l'anemia ha continuato a essere problematica senza evidenza di emolisi o mielosoppressione più generale. Pertanto, il meccanismo per l'anemia pronunciata nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom che ricevono lenalidomide resta da determinare e l'uso di questo agente tra i pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom rimane sperimentale.