Fase IIa Exploratory Clinical Trial, for å undersøke sikkerheten og effekten av tPCS på pediatriske ADHD-deltakere

- Inspeksjon av journaler: Etterforskere og institusjoner som er involvert i rettssaken vil tillate prøverelatert overvåking, revisjoner, gjennomgang av den uavhengige etiske komitéen (IEC) og regulatoriske inspeksjon(er) ved å gi direkte tilgang til alle prøvejournaler. I tilfelle en revisjon, samtykker etterforskeren i å gi sponsoren, representanter for sponsoren og gjeldende reguleringsmyndigheter tilgang til alle prøvejournaler. Konfidensialiteten til poster som kan identifisere deltakere vil bli beskyttet, med respekt for personvern- og konfidensialitetsreglene i samsvar med regulatoriske krav.

Etterforskeren må umiddelbart varsle sponsoren om eventuelle revisjoner som er planlagt av eventuelle reguleringsmyndigheter og umiddelbart videresende kopier av eventuelle revisjonsrapporter mottatt til sponsoren.

For å sikre datanøyaktighet, må data for individuelle deltakerbesøk fylles ut så snart som mulig/ under/ umiddelbart etter besøket. Alle ferdige data vil bli gjennomgått, signert og datert av etterforskeren i tide.

- Databasestyring og kvalitetskontroll: Databehandling, inkludert utvikling og forvaltning av en database, vil bli utført i henhold til myndighetskrav. Den utpekte leverandøren av databehandling vil gjennomgå CRF-dataene for fullstendighet og nøyaktighet. En formell spørringsprosess vil bli fulgt der databehandlingsgruppen vil be nettstedets personell om å avklare eventuelle tilsynelatende feilaktige oppføringer eller inkonsekvenser og vil be om ytterligere informasjon fra nettstedet etter behov.

Medisinsk historie/nåværende medisinske tilstander og uønskede hendelser vil bli kodet ved hjelp av terminologien Medisinsk ordbok for regulatoriske aktiviteter (MedDRA).

- Prøvestørrelse: Siden denne forskningen er utforskende i naturen, ble en prøvestørrelse beregnet basert på noen antakelser ettersom det ikke finnes nåværende data å sammenligne innen pediatri, tPCS og ADHD. Siden ingen foreløpige data er tilgjengelig, anses en klinisk relevant forbedring som en 15 % forskyvning på det totale området av de to ADHD-subskalaene (uoppmerksomhet og hyperaktivitet/impulsivitet), med 9 elementer i hver, dvs. 4,05 (=0,15 x 27 hvor elementer scorer 0 til 3 Likert-skala). Standardavviket er estimert til område/6 = 27/6 = 4,5, dvs. det totale området for en Gauss-fordeling var 6 standardavvik. Det brukes et prøvetakingsforhold på 2:1. En prøvestørrelse på 48 barn (32:16) vil ha 80 % makt til å oppdage en forskjell på 4,05 poeng mellom gruppene ved tosidig testing med Students t-test på signifikansnivået 0,05.

Kontinuerlige data vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Kategoriske data vil bli presentert ved bruk av N og % (ved bruk av antall deltakere uten manglende data i beregningen). 95 % konfidensintervaller vil bli bestemt for alle data, der det er aktuelt. Ingen imputering av manglende verdier vil bli utført i beregningen av sammendragsstatistikk.

- Sikkerhetsdataanalyse: Sikkerhetsanalysene vil kun bli utført for sikkerhetspopulasjonen. Alle sikkerhetsparametere (uønskede hendelser, fysiske undersøkelsesfunn, vitale tegn, fysiske målinger og qEEG-funn) vil bli oppsummert beskrivende etter behandlingsgruppe. Den beskrivende statistikken vil inkludere antall observasjoner, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum for kontinuerlige variabler og antall observasjoner og deres prosentandeler for kategoriske variabler. Endringer fra baseline så vel som skifttabeller vil bli gitt for sikkerhetslaboratorieparametrene (innenfor, under eller over normalområdet).

Analysen av uønskede hendelser vil inkludere alle uønskede hendelser som oppstår ved behandling. Bivirkninger vil bli kodet med MedDRA og vil bli presentert etter systemorganklasse og foretrukket term for hver behandlingsgruppe.

- Effektdata

1. Primær effektivitetsanalyse:

   Gjennomsnittlig endring i både uoppmerksomhet og hyperaktivitet-impulsiv underskalaen til SNAP-IV-C-vurderingsskalaen samt Conners'3 Parent-vurderingsskalaen fra baseline til dag 42 vil bli beregnet for hver gruppe. Gjennomsnittlige endringer fra baseline ved de andre prøvetidspunktene (dager 0, 14, 28 og 42) vil også bli beregnet.

   De statistiske analysemetodene vil bestå av sammenkoblede t-tester innen grupper og analyse av samvariasjon (ANCOVA) mellom grupper for endring i vurderinger over tid. De sammenkoblede t-testene vil sammenligne endringsvariabelen fra før tPCS-administrasjon til etter tPCS innenfor grupper (aktiv og falsk tilstand). En enveis ANCOVA, med faktorgrupper (aktive eller sham) og kovarians grunnlinjeverdi, vil bli brukt for å sammenligne grupper med hensyn til endring fra baseline for estimerte utfall, f.eks. endring i fullstendige skårer fra baseline til 6 uker for uoppmerksom og hyperaktivitet-impulsivitet på SNAP-IV-C og Conners'3 Parent-vurderingsskalaer. Grupper vil også bli sammenlignet over tid (dag 0, 14, 28 og 42) ved hjelp av en lineær blandet modellanalyse og av spesiell interesse vil være interaksjonen mellom gruppe og tid.

2. Sekundær effektivitetsanalyse:

Gjennomsnittlig endring i det psykometriske testbatteriet fra baseline til dag 42 vil bli beregnet for hver gruppe. Gjennomsnittlige endringer fra baseline ved de andre prøvetidspunktene (dager 0, 14, 28 og 42) vil også bli beregnet.

De statistiske analysemetodene vil bestå av sammenkoblede t-tester innen grupper og analyse av samvariasjon (ANCOVA) mellom grupper for endring i vurderinger over tid. De sammenkoblede t-testene vil sammenligne endringsvariabelen fra før tPCS-administrasjon til etter tPCS innenfor grupper (aktiv og falsk tilstand). En enveis ANCOVA, med faktorgrupper (aktive eller sham) og kovarians grunnlinjeverdi, vil bli brukt for å sammenligne grupper med hensyn til endring fra baseline for estimerte utfall, f.eks. endring i fullstendige score fra baseline til 6 uker for det psykometriske testbatteriet. Grupper vil også bli sammenlignet over tid (dag 0, 14, 28 og 42) ved hjelp av en lineær blandet modellanalyse for gjentatte mål og av spesiell interesse vil være interaksjonen mellom gruppe og tid.

EEG-analyse Effektspektra vil bli bestemt for hver epoke med data for frekvensdomeneanalysen. Gjennomsnittlig og median effektfrekvenser vil bli beregnet innenfor hvert av de 4 EEG-frekvensbåndene (intrabånd) og over hele EEG-området (interbånd). Dessuten vil båndeffektfraksjonene eller den relative mengden kraft innenfor et EEG-bånd med hensyn til den totale mengden spektrumeffekt bli bestemt. Koherensanalysen vil bli fullført ved bruk av to bånd (alfa og theta) og fire underbånd (lav-alfa (8-10 Hz), høy-alfa (10-12 Hz), lav-beta (12-20 Hz), og høy beta (20-30 Hz)). Vi vil bruke Welchs gjennomsnittlige modifiserte periodogrammetode for å finne den estimerte koherensen til signal x og y, som representerer hvert elektrodested. Det er en funksjon av kraftspektraltetthetene til x og y og deres krysseffektspektrale tetthet. Grupper vil også bli sammenlignet over tid (dag 0, 42 og 84) ved hjelp av en lineær blandet modellanalyse for gjentatte mål og av spesiell interesse vil være interaksjonen mellom gruppe og tid.