Ensaio clínico exploratório de fase IIa, para examinar a segurança e a eficácia do tPCS em participantes pediátricos com TDAH

- Inspeção de registros: os investigadores e as instituições envolvidas no estudo permitirão o monitoramento, auditorias, revisão do Comitê de Ética Independente (IEC) e inspeção(ões) regulatória(s) relacionados ao estudo, fornecendo acesso direto a todos os registros do estudo. No caso de uma auditoria, o investigador concorda em permitir que o patrocinador, os representantes do patrocinador e as autoridades reguladoras aplicáveis ​​acessem todos os registros do estudo. A confidencialidade dos registos que possam identificar os participantes será protegida, respeitando as regras de privacidade e confidencialidade de acordo com os requisitos regulamentares.

O investigador deve notificar imediatamente o patrocinador sobre quaisquer auditorias agendadas por quaisquer autoridades reguladoras e encaminhar prontamente cópias de quaisquer relatórios de auditoria recebidos ao patrocinador.

Para garantir a precisão dos dados, os dados das visitas de participantes individuais devem ser preenchidos o mais rápido possível/durante/imediatamente após a visita. Todos os dados preenchidos serão revisados, assinados e datados pelo investigador em tempo hábil.

- Gerenciamento de banco de dados e controle de qualidade: O gerenciamento de dados, incluindo o desenvolvimento e gerenciamento de um banco de dados, será realizado de acordo com os requisitos regulamentares. O fornecedor de gerenciamento de dados designado revisará os dados do CRF quanto à integridade e precisão. Um processo formal de consulta será seguido pelo qual o grupo de gerenciamento de dados solicitará ao pessoal do site que esclareça quaisquer entradas ou inconsistências aparentemente errôneas e solicitará informações adicionais do site conforme necessário.

Histórico médico/condições médicas atuais e eventos adversos serão codificados usando a terminologia do dicionário médico para atividades regulatórias (MedDRA).

- Tamanho da amostra: como esta pesquisa é de natureza exploratória, o tamanho da amostra foi calculado com base em algumas suposições, pois não há dados atuais para comparar em pediatria, tPCS e TDAH. Como não há dados preliminares disponíveis, uma melhora clinicamente relevante é considerada como uma mudança de 15% no intervalo total das duas subescalas de TDAH (Desatenção e Hiperatividade/Impulsividade), com 9 itens em cada, ou seja, 4,05 (=0,15 x 27 onde os itens pontuam de 0 a 3 na escala Likert). O desvio padrão é estimado como intervalo/6 = 27/6 = 4,5, ou seja, o intervalo total de uma distribuição Gaussiana foi de 6 desvios padrão. Uma taxa de amostragem de 2:1 é usada. Um tamanho de amostra de 48 crianças (32:16) terá 80% de poder para detectar uma diferença de 4,05 pontos entre os grupos ao testar os dois lados usando o teste t de Student no nível de significância de 0,05.

Os dados contínuos serão resumidos usando estatísticas descritivas. Os dados categóricos serão apresentados usando N e % (usando o número de participantes sem dados omissos no cálculo). Intervalos de confiança de 95% serão determinados para todos os dados, quando aplicável. Nenhuma imputação de valores ausentes será realizada no cálculo das estatísticas resumidas.

- Análise de Dados de Segurança: As análises de segurança serão realizadas apenas para a população de segurança. Todos os parâmetros de segurança (eventos adversos, achados do exame físico, sinais vitais, medições físicas e achados do qEEG) serão resumidos descritivamente por grupo de tratamento. A estatística descritiva incluirá o número de observações, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo para variáveis ​​contínuas e número de observações e seus percentuais para variáveis ​​categóricas. Alterações da linha de base, bem como tabelas de mudança, serão fornecidas para os parâmetros laboratoriais de segurança (dentro, abaixo ou acima da faixa normal).

A análise de eventos adversos incluirá todos os eventos adversos emergentes do tratamento. Os eventos adversos serão codificados usando MedDRA e serão apresentados por classe de sistema de órgãos e termo preferencial para cada grupo de tratamento.

- Dados de eficácia

1. Análise primária de eficácia:

   A mudança média nas subescalas de desatenção e hiperatividade-impulsivo da escala de classificação SNAP-IV-C, bem como a escala de classificação de pais Conners'3 desde a linha de base até o dia 42, será calculada para cada grupo. As alterações médias da linha de base nos outros pontos de tempo de teste (dias 0, 14, 28 e 42) também serão calculadas.

   Os métodos de análise estatística consistirão em testes t pareados dentro dos grupos e análise de Covariância (ANCOVA) entre os grupos para a mudança nas avaliações ao longo do tempo. Os testes t pareados irão comparar a variável de mudança antes da administração do tPCS para depois do tPCS dentro dos grupos (condição ativa e simulada). Uma ANCOVA unidirecional, com grupos de fatores (ativos ou falsos) e valor de linha de base de covariância, será empregada para comparar grupos com relação à mudança da linha de base para resultados estimados, por exemplo, alteração nas pontuações completas desde a linha de base até 6 semanas para desatenção e hiperatividade-impulsividade nas escalas de avaliação dos pais SNAP-IV-C e Conners'3. Os grupos também serão comparados ao longo do tempo (dias 0, 14, 28 e 42) usando uma análise de modelo linear misto e de particular interesse será a interação entre grupo e tempo.

2. Análise de Eficácia Secundária:

A alteração média na bateria de testes psicométricos desde a linha de base até o dia 42 será calculada para cada grupo. As alterações médias da linha de base nos outros pontos de tempo de teste (dias 0, 14, 28 e 42) também serão calculadas.

Os métodos de análise estatística consistirão em testes t pareados dentro dos grupos e análise de Covariância (ANCOVA) entre os grupos para a mudança nas avaliações ao longo do tempo. Os testes t pareados irão comparar a variável de mudança antes da administração do tPCS para depois do tPCS dentro dos grupos (condição ativa e simulada). Uma ANCOVA unidirecional, com grupos de fatores (ativos ou falsos) e valor de linha de base de covariância, será empregada para comparar grupos com relação à mudança da linha de base para resultados estimados, por exemplo, mudança nas pontuações completas desde a linha de base até 6 semanas para a bateria de testes psicométricos. Os grupos também serão comparados ao longo do tempo (dias 0, 14, 28 e 42) usando uma análise de modelo linear misto para medidas repetidas e de particular interesse será a interação entre grupo e tempo.

Análise de EEG Os espectros de potência serão determinados para cada época de dados para a análise no domínio da frequência. As frequências de potência média e mediana serão calculadas dentro de cada uma das 4 bandas de frequência de EEG (intrabanda) e em toda a faixa de EEG (interbanda). Além disso, serão determinadas as frações de potência de banda ou a quantidade relativa de potência dentro de uma banda de EEG em relação à quantidade total de potência do espectro. A análise de coerência será concluída usando duas bandas (alfa e teta) e quatro sub-bandas (baixo-alfa (8-10 Hz), alto-alfa (10-12 Hz), baixo-beta (12-20 Hz), e beta-alta (20-30 Hz)). Usaremos o método do periodograma modificado por média de Welch para encontrar a coerência estimada do sinal x e y, representando cada local de eletrodo. É uma função das densidades espectrais de potência de x e y e sua densidade espectral de potência cruzada. Os grupos também serão comparados ao longo do tempo (dias 0, 42 e 84) usando uma análise de modelo linear misto para medidas repetidas e de particular interesse será a interação entre grupo e tempo.