Fase IIa Exploratory Clinical Trial, for at undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​tPCS på pædiatriske ADHD-deltagere

- Inspektion af journaler: Efterforskere og institutioner, der er involveret i forsøget, vil tillade forsøgsrelateret overvågning, revisioner, gennemgang af den uafhængige etiske komité (IEC) og reguleringsinspektion(er) ved at give direkte adgang til alle forsøgsjournaler. I tilfælde af en revision accepterer investigator at give sponsoren, repræsentanter for sponsoren og relevante regulerende myndigheder adgang til alle forsøgsregistre. Fortroligheden af ​​optegnelser, der kan identificere deltagere, vil blive beskyttet under respekt for reglerne om privatliv og fortrolighed i overensstemmelse med lovmæssige krav.

Investigatoren skal omgående underrette sponsoren om alle planlagte revisioner af eventuelle regulerende myndigheder og straks videresende kopier af eventuelle modtagne revisionsrapporter til sponsoren.

For at sikre datanøjagtighed skal data for individuelle deltagerbesøg udfyldes hurtigst muligt/under/ umiddelbart efter besøget. Alle udfyldte data vil blive gennemgået, underskrevet og dateret af efterforskeren rettidigt.

- Databasestyring og kvalitetskontrol: Datastyring, herunder udvikling og styring af en database, vil blive udført i overensstemmelse med lovkrav. Den udpegede datastyringsleverandør vil gennemgå CRF-dataene for fuldstændighed og nøjagtighed. En formel forespørgselsproces vil blive fulgt, hvor datastyringsgruppen vil anmode webstedets personale om at afklare eventuelle tilsyneladende fejlagtige indtastninger eller uoverensstemmelser og vil anmode om yderligere oplysninger fra webstedet efter behov.

Sygehistorie/aktuelle medicinske tilstande og uønskede hændelser vil blive kodet ved hjælp af terminologien Medical dictionary for regulatory activities (MedDRA).

- Prøvestørrelse: Da denne forskning er af undersøgende karakter, blev en prøvestørrelse beregnet baseret på nogle antagelser, da der ikke er aktuelle data at sammenligne inden for pædiatri, tPCS og ADHD. Da der ikke er nogen foreløbige data tilgængelige, betragtes en klinisk relevant forbedring som en 15 % forskydning på det samlede område af de to ADHD-sub-skalaer (uopmærksomhed og hyperaktivitet/impulsivitet), med 9 elementer i hver, dvs. 4,05 (=0,15 x 27, hvor elementer scorer 0 til 3 Likert-skala). Standardafvigelsen er estimeret til interval/6 = 27/6 = 4,5, dvs. det samlede interval for en Gauss-fordeling var 6 standardafvigelse. Der anvendes et prøveudtagningsforhold på 2:1. En stikprøvestørrelse på 48 børn (32:16) vil have 80 % magt til at detektere en forskel på 4,05 point mellem grupperne, når der testes tosidet ved hjælp af Studenters t-test på signifikansniveauet 0,05.

Løbende data vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Kategoriske data vil blive præsenteret ved brug af N og % (ved at bruge antallet af deltagere uden manglende data i beregningen). 95 % konfidensintervaller vil blive bestemt for alle data, hvor det er relevant. Der vil ikke blive foretaget imputering af manglende værdier i beregningen af ​​opsummerende statistik.

- Sikkerhedsdataanalyse: Sikkerhedsanalyserne vil kun blive udført for sikkerhedspopulationen. Alle sikkerhedsparametre (uønskede hændelser, fysiske undersøgelsesfund, vitale tegn, fysiske målinger og qEEG-fund) vil blive opsummeret beskrivende efter behandlingsgruppe. Den beskrivende statistik vil omfatte antallet af observationer, middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum for kontinuerte variable og antal observationer og deres procentsatser for kategoriske variable. Ændringer fra baseline samt skifttabeller vil blive leveret for sikkerhedslaboratorieparametrene (inden for, under eller over normalområdet).

Analysen af ​​uønskede hændelser vil omfatte alle uønskede hændelser, der opstår i behandlingen. Bivirkninger vil blive kodet ved hjælp af MedDRA og vil blive præsenteret efter systemorganklasse og foretrukne term for hver behandlingsgruppe.

- Effektivitetsdata

1. Primær effektivitetsanalyse:

   Den gennemsnitlige ændring i både uopmærksomheds- og hyperaktivitet-impulsiv-underskalaen af ​​SNAP-IV-C-vurderingsskalaen såvel som Conners'3 Parent-vurderingsskalaen fra baseline til dag 42 vil blive beregnet for hver gruppe. Gennemsnitlige ændringer fra baseline på de andre forsøgstidspunkter (dage 0, 14, 28 og 42) vil også blive beregnet.

   De statistiske analysemetoder vil bestå af parrede t-test inden for grupper og analyse af kovarians (ANCOVA) mellem grupper for ændringer i vurderinger over tid. De parrede t-tests vil sammenligne ændringsvariablen fra før tPCS-administration til efter tPCS inden for grupper (aktiv og falsk tilstand). En envejs ANCOVA, med faktorgrupper (aktive eller sham) og kovarians baseline værdi, vil blive anvendt til at sammenligne grupper med hensyn til ændring fra baseline for estimerede resultater, f.eks. ændring i komplette score fra baseline til 6 uger for uopmærksom og hyperaktivitet-impulsivitet på SNAP-IV-C og Conners'3 Parent ratingskalaer. Grupper vil også blive sammenlignet over tid (dage 0, 14, 28 og 42) ved hjælp af en lineær blandet modelanalyse og af særlig interesse vil være interaktionen mellem gruppe og tid.

2. Sekundær effektivitetsanalyse:

Den gennemsnitlige ændring i det psykometriske testbatteri fra baseline til dag 42 vil blive beregnet for hver gruppe. Gennemsnitlige ændringer fra baseline på de andre forsøgstidspunkter (dage 0, 14, 28 og 42) vil også blive beregnet.

De statistiske analysemetoder vil bestå af parrede t-test inden for grupper og analyse af kovarians (ANCOVA) mellem grupper for ændringer i vurderinger over tid. De parrede t-tests vil sammenligne ændringsvariablen fra før tPCS-administration til efter tPCS inden for grupper (aktiv og falsk tilstand). En envejs ANCOVA, med faktorgrupper (aktive eller sham) og kovarians baseline værdi, vil blive anvendt til at sammenligne grupper med hensyn til ændring fra baseline for estimerede resultater, f.eks. ændring i komplette score fra baseline til 6 uger for det psykometriske testbatteri. Grupper vil også blive sammenlignet over tid (dage 0, 14, 28 og 42) ved hjælp af en lineær blandet modelanalyse for gentagne målinger og af særlig interesse vil være interaktionen mellem gruppe og tid.

EEG-analyse Effektspektre vil blive bestemt for hver epoke af data til frekvensdomæneanalysen. Middel- og medianeffektfrekvenser vil blive beregnet inden for hvert af de 4 EEG-frekvensbånd (intrabånd) og over hele EEG-området (interbånd). Også båndeffektfraktionerne eller den relative mængde effekt inden for et EEG-bånd i forhold til den samlede mængde spektrumeffekt vil blive bestemt. Kohærensanalysen vil blive afsluttet ved hjælp af to bånd (alfa og theta) og fire underbånd (lav-alfa (8-10 Hz), høj-alfa (10-12 Hz), lav-beta (12-20 Hz), og høj-beta (20-30 Hz)). Vi vil bruge Welchs gennemsnitlige modificerede periodogrammetode til at finde den estimerede sammenhæng mellem signal x og y, der repræsenterer hvert elektrodested. Det er en funktion af effektspektraltæthederne af x og y og deres krydseffektspektraltæthed. Grupper vil også blive sammenlignet over tid (dage 0, 42 og 84) ved hjælp af en lineær blandet modelanalyse for gentagne målinger og af særlig interesse vil være interaktionen mellem gruppe og tid.