Fas IIa Exploratory Clinical Trial, för att undersöka säkerheten och effekten av tPCS på pediatriska ADHD-deltagare

- Inspektion av register: Utredare och institutioner som är involverade i rättegången kommer att tillåta rättegångsrelaterad övervakning, revisioner, granskning av den oberoende etiska kommittén (IEC) och myndighetsinspektion(er) genom att ge direkt tillgång till alla rättegångsregister. I händelse av en revision samtycker utredaren till att ge sponsorn, representanter för sponsorn och tillämpliga tillsynsmyndigheter tillgång till alla försöksregister. Sekretessen för register som kan identifiera deltagare kommer att skyddas, med respekt för integritets- och konfidentialitetsreglerna i enlighet med lagstadgade krav.

Utredaren måste omedelbart underrätta sponsorn om eventuella revisioner som planeras av tillsynsmyndigheter och omedelbart vidarebefordra kopior av eventuella revisionsrapporter till sponsorn.

För att säkerställa dataprecisionen måste uppgifter för enskilda deltagarbesök fyllas i så snart som möjligt/under/ omedelbart efter besöket. Alla ifyllda uppgifter kommer att granskas, undertecknas och dateras av utredaren i tid.

- Databashantering och kvalitetskontroll: Datahantering, inklusive utveckling och hantering av en databas, kommer att utföras i enlighet med myndighetskrav. Den utsedda leverantören av datahantering kommer att granska CRF-data för fullständighet och korrekthet. En formell förfrågningsprocess kommer att följas där datahanteringsgruppen kommer att begära att platspersonalen klargör eventuella uppenbara felaktiga uppgifter eller inkonsekvenser och kommer att begära ytterligare information från webbplatsen vid behov.

Medicinsk historia/aktuella medicinska tillstånd och biverkningar kommer att kodas med terminologin Medical dictionary for regulatory activities (MedDRA).

- Provstorlek: Eftersom denna forskning är utforskande till sin natur beräknades en provstorlek baserat på vissa antaganden eftersom det inte finns några aktuella data att jämföra inom pediatrik, tPCS och ADHD. Eftersom inga preliminära data finns tillgängliga betraktas en kliniskt relevant förbättring som en 15 % förskjutning av det totala intervallet för de två ADHD-subskalorna (Ouppmärksamhet och Hyperaktivitet/Impulsivitet), med 9 poster i varje, dvs. 4,05 (=0,15 x 27 där objekt poäng 0 till 3 Likert-skala). Standardavvikelsen uppskattas till intervall/6 = 27/6 = 4,5, dvs det totala intervallet för en Gaussfördelning var 6 standardavvikelse. Ett provtagningsförhållande på 2:1 används. En urvalsstorlek på 48 barn (32:16) kommer att ha 80 % förmåga att upptäcka en skillnad på 4,05 poäng mellan grupperna när man testar dubbelsidigt med Studenters t-test på signifikansnivån 0,05.

Kontinuerlig data kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik. Kategoriska data kommer att presenteras med N och % (med hjälp av antalet deltagare utan att data saknas i beräkningen). 95 % konfidensintervall kommer att fastställas för all data, där tillämpligt. Ingen imputering av saknade värden kommer att utföras vid beräkningen av sammanfattande statistik.

- Säkerhetsdataanalys: Säkerhetsanalyserna kommer endast att utföras för säkerhetspopulationen. Alla säkerhetsparametrar (biverkningar, fysiska undersökningsfynd, vitala tecken, fysiska mätningar och qEEG-fynd) kommer att sammanfattas beskrivande per behandlingsgrupp. Den beskrivande statistiken kommer att inkludera antalet observationer, medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum för kontinuerliga variabler och antal observationer och deras procentsatser för kategoriska variabler. Ändringar från baslinjen samt skifttabeller kommer att tillhandahållas för säkerhetslaboratorieparametrarna (inom, under eller över normalområdet).

Analysen av biverkningar kommer att inkludera alla behandlingsuppkomna biverkningar. Biverkningar kommer att kodas med MedDRA och kommer att presenteras efter organsystem och föredragen term för varje behandlingsgrupp.

- Effektdata

1. Primär effektivitetsanalys:

   Den genomsnittliga förändringen i både Ouppmärksamhet och Hyperactivity-Impulsive subskalor av SNAP-IV-C betygsskalan samt Conners'3 Parent ratingskala från baslinjen till dag 42 kommer att beräknas för varje grupp. Medelförändringar från baslinjen vid de andra försökstidpunkterna (dagarna 0, 14, 28 och 42) kommer också att beräknas.

   De statistiska analysmetoderna kommer att bestå av parade t-test inom grupper och analys av samvarians (ANCOVA) mellan grupper för förändring i bedömningar över tid. De parade t-testen kommer att jämföra förändringsvariabeln från före tPCS-administrering till efter tPCS inom grupper (aktivt och skentillstånd). En enkelriktad ANCOVA, med faktorgrupper (aktiva eller sken) och kovariansbaslinjevärde, kommer att användas för att jämföra grupper med avseende på förändring från baslinjen för uppskattade utfall, t.ex. förändring i fullständiga poäng från baslinje till 6 veckor för ouppmärksam och hyperaktivitet-impulsivitet på SNAP-IV-C och Conners'3 Parent rating-skalor. Grupper kommer också att jämföras över tid (dagarna 0, 14, 28 och 42) med hjälp av en linjär blandad modellanalys och av särskilt intresse kommer att vara interaktionen mellan grupp och tid.

2. Sekundär effektivitetsanalys:

Den genomsnittliga förändringen i det psykometriska testbatteriet från baslinjen till dag 42 kommer att beräknas för varje grupp. Medelförändringar från baslinjen vid de andra försökstidpunkterna (dagarna 0, 14, 28 och 42) kommer också att beräknas.

De statistiska analysmetoderna kommer att bestå av parade t-test inom grupper och analys av samvarians (ANCOVA) mellan grupper för förändring i bedömningar över tid. De parade t-testen kommer att jämföra förändringsvariabeln från före tPCS-administrering till efter tPCS inom grupper (aktivt och skentillstånd). En enkelriktad ANCOVA, med faktorgrupper (aktiva eller sken) och kovariansbaslinjevärde, kommer att användas för att jämföra grupper med avseende på förändring från baslinjen för uppskattade utfall, t.ex. förändring i fullständiga poäng från baslinjen till 6 veckor för det psykometriska testbatteriet. Grupper kommer också att jämföras över tid (dag 0, 14, 28 och 42) med hjälp av en linjär blandad modellanalys för upprepade mätningar och av särskilt intresse kommer att vara interaktionen mellan grupp och tid.

EEG-analys Effektspektra kommer att bestämmas för varje epok av data för frekvensdomänanalysen. Medel- och medianeffektfrekvenser kommer att beräknas inom vart och ett av de 4 EEG-frekvensbanden (intraband) och över hela EEG-området (interband). Bandeffektfraktionerna eller den relativa mängden effekt inom ett EEG-band med avseende på den totala mängden spektrumeffekt kommer också att bestämmas. Koherensanalysen kommer att slutföras med två band (alfa och theta) och fyra delband (låg-alfa (8-10 Hz), hög-alfa (10-12 Hz), låg-beta (12-20 Hz), och högbeta (20-30 Hz)). Vi kommer att använda Welchs genomsnittliga modifierade periodogrammetod för att hitta den uppskattade koherensen av signalen x och y, som representerar varje elektrodplats. Det är en funktion av effektspektraldensiteterna för x och y och deras tväreffektspektrala täthet. Grupper kommer också att jämföras över tid (dagarna 0, 42 och 84) med hjälp av en linjär blandad modellanalys för upprepade mätningar och av särskilt intresse kommer att vara interaktionen mellan grupp och tid.