Ensayo clínico exploratorio de fase IIa, para examinar la seguridad y eficacia de tPCS en participantes pediátricos con TDAH

- Inspección de registros: los investigadores y las instituciones involucradas en el ensayo permitirán el monitoreo, las auditorías, la revisión del Comité de Ética Independiente (IEC) y las inspecciones reglamentarias relacionadas con el ensayo al proporcionar acceso directo a todos los registros del ensayo. En caso de una auditoría, el investigador acepta permitir que el patrocinador, los representantes del patrocinador y las autoridades reguladoras correspondientes accedan a todos los registros del ensayo. Se protegerá la confidencialidad de los registros que puedan identificar a los participantes, respetando las reglas de privacidad y confidencialidad de acuerdo con los requisitos reglamentarios.

El investigador debe notificar de inmediato al patrocinador de cualquier auditoría programada por cualquier autoridad reguladora y enviar de inmediato copias de los informes de auditoría recibidos al patrocinador.

Para garantizar la precisión de los datos, los datos de las visitas individuales de los participantes deben completarse lo antes posible/durante/inmediatamente después de la visita. Todos los datos completos serán revisados, firmados y fechados por el investigador de manera oportuna.

- Gestión de base de datos y control de calidad: la gestión de datos, incluido el desarrollo y la gestión de una base de datos, se realizará de conformidad con los requisitos reglamentarios. El proveedor de gestión de datos designado revisará los datos CRF para verificar que estén completos y precisos. Se seguirá un proceso de consulta formal mediante el cual el grupo de gestión de datos solicitará al personal del sitio que aclare cualquier entrada errónea aparente o inconsistencias y solicitará información adicional del sitio según sea necesario.

El historial médico/condiciones médicas actuales y eventos adversos se codificarán utilizando la terminología del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA).

- Tamaño de la muestra: dado que esta investigación es de naturaleza exploratoria, se calculó un tamaño de muestra basado en algunas suposiciones, ya que no hay datos actuales para comparar en pediatría, tPCS y TDAH. Dado que no hay datos preliminares disponibles, se considera una mejora clínicamente relevante como un cambio del 15 % en el rango total de las dos subescalas de TDAH (falta de atención e hiperactividad/impulsividad), con 9 ítems en cada una, es decir, 4,05 (=0,15 x 27 donde ítems puntúan de 0 a 3 en la escala de Likert). La desviación estándar se estima como rango/6 = 27/6 = 4,5, es decir, el rango total de una distribución gaussiana fue de 6 desviaciones estándar. Se utiliza una relación de muestreo de 2:1. Un tamaño de muestra de 48 niños (32:16) tendrá una potencia del 80 % para detectar una diferencia de 4,05 puntos entre los grupos cuando se realicen pruebas bilaterales con la prueba t de Student al nivel de significancia de 0,05.

Los datos continuos se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Los datos categóricos se presentarán usando N y % (usando el número de participantes sin datos faltantes en el cálculo). Se determinarán intervalos de confianza del 95 % para todos los datos, cuando corresponda. No se realizará ninguna imputación de valores faltantes en el cálculo de las estadísticas de resumen.

- Análisis de datos de seguridad: Los análisis de seguridad se realizarán solo para la población de seguridad. Todos los parámetros de seguridad (eventos adversos, hallazgos del examen físico, signos vitales, mediciones físicas y hallazgos del qEEG) se resumirán de forma descriptiva por grupo de tratamiento. Las estadísticas descriptivas incluirán el número de observaciones, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo para variables continuas y número de observaciones y sus porcentajes para variables categóricas. Se proporcionarán los cambios desde la línea de base, así como las tablas de cambios para los parámetros de laboratorio de seguridad (dentro, por debajo o por encima del rango normal).

El análisis de eventos adversos incluirá todos los eventos adversos emergentes del tratamiento. Los eventos adversos se codificarán utilizando MedDRA y se presentarán por clasificación de órganos del sistema y término preferido para cada grupo de tratamiento.

- Datos de eficacia

1. Análisis de eficacia primaria:

   Se calculará para cada grupo el cambio medio en las subescalas de falta de atención e hiperactividad impulsiva de la escala de calificación SNAP-IV-C, así como en la escala de calificación de Conners'3 Parent desde el inicio hasta el día 42. También se calcularán los cambios medios desde el inicio en los otros puntos de tiempo del ensayo (días 0, 14, 28 y 42).

   Los métodos de análisis estadístico consistirán en pruebas t pareadas dentro de los grupos y análisis de covarianza (ANCOVA) entre grupos para el cambio en las evaluaciones a lo largo del tiempo. Las pruebas t pareadas compararán la variable de cambio desde antes de la administración de tPCS hasta después de tPCS dentro de los grupos (condición activa y simulada). Se empleará un ANCOVA unidireccional, con grupos de factores (activo o simulado) y un valor de línea de base de covarianza, para comparar grupos con respecto al cambio desde la línea de base para los resultados estimados, p. cambio en las puntuaciones completas desde el inicio hasta las 6 semanas para falta de atención e hiperactividad-impulsividad en las escalas de calificación SNAP-IV-C y Conners'3 Parent. Los grupos también se compararán a lo largo del tiempo (días 0, 14, 28 y 42) utilizando un análisis de modelo mixto lineal y será de particular interés la interacción entre el grupo y el tiempo.

2. Análisis de eficacia secundaria:

Se calculará para cada grupo el cambio medio en la batería de pruebas psicométricas desde el inicio hasta el día 42. También se calcularán los cambios medios desde el inicio en los otros puntos de tiempo del ensayo (días 0, 14, 28 y 42).

Los métodos de análisis estadístico consistirán en pruebas t pareadas dentro de los grupos y análisis de covarianza (ANCOVA) entre grupos para el cambio en las evaluaciones a lo largo del tiempo. Las pruebas t pareadas compararán la variable de cambio desde antes de la administración de tPCS hasta después de tPCS dentro de los grupos (condición activa y simulada). Se empleará un ANCOVA unidireccional, con grupos de factores (activo o simulado) y un valor de línea de base de covarianza, para comparar grupos con respecto al cambio desde la línea de base para los resultados estimados, p. cambio en las puntuaciones completas desde el inicio hasta las 6 semanas para la batería de pruebas psicométricas. Los grupos también se compararán a lo largo del tiempo (días 0, 14, 28 y 42) utilizando un análisis de modelo mixto lineal para medidas repetidas y de particular interés será la interacción entre el grupo y el tiempo.

Análisis de EEG Los espectros de potencia se determinarán para cada época de datos para el análisis de dominio de frecuencia. Las frecuencias de potencia media y mediana se calcularán dentro de cada una de las 4 bandas de frecuencia de EEG (intrabanda) y en todo el rango de EEG (interbanda). Además, se determinarán las fracciones de potencia de la banda o la cantidad relativa de potencia dentro de una banda de EEG con respecto a la cantidad total de potencia del espectro. El análisis de coherencia se completará utilizando dos bandas (alfa y theta) y cuatro subbandas (alfa baja (8-10 Hz), alfa alta (10-12 Hz), beta baja (12-20 Hz), y beta alta (20-30 Hz)). Usaremos el método de periodograma modificado promediado de Welch para encontrar la coherencia estimada de la señal x e y, que representa cada sitio de electrodo. Es una función de las densidades espectrales de potencia de x e y y su densidad espectral de potencia cruzada. Los grupos también se compararán a lo largo del tiempo (días 0, 42 y 84) utilizando un análisis de modelo mixto lineal para medidas repetidas y de particular interés será la interacción entre el grupo y el tiempo.