Fase IIa verkennend klinisch onderzoek, om de veiligheid en werkzaamheid van tPCS bij pediatrische ADHD-deelnemers te onderzoeken

- Inspectie van dossiers: Onderzoekers en instellingen die bij het onderzoek betrokken zijn, zullen aan het onderzoek gerelateerde monitoring, audits, beoordeling door de onafhankelijke ethische commissie (IEC) en regelgevende inspectie(s) toestaan ​​door directe toegang tot alle dossiers van het onderzoek. In het geval van een audit stemt de onderzoeker ermee in om de sponsor, vertegenwoordigers van de sponsor en toepasselijke regelgevende instanties toegang te verlenen tot alle onderzoeksdossiers. De vertrouwelijkheid van records die deelnemers kunnen identificeren, zal worden beschermd, met inachtneming van de privacy- en vertrouwelijkheidsregels in overeenstemming met de wettelijke vereisten.

De onderzoeker moet de sponsor onmiddellijk op de hoogte stellen van audits die zijn gepland door regelgevende instanties en onmiddellijk kopieën van ontvangen auditrapporten doorsturen naar de sponsor.

Om de nauwkeurigheid van de gegevens te garanderen, moeten de gegevens voor bezoeken van individuele deelnemers zo snel mogelijk/tijdens/onmiddellijk na het bezoek worden ingevuld. Alle ingevulde gegevens worden tijdig beoordeeld, ondertekend en gedateerd door de onderzoeker.

- Databasebeheer en kwaliteitscontrole: het gegevensbeheer, inclusief de ontwikkeling en het beheer van een database, zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de wettelijke vereisten. De aangewezen leverancier van gegevensbeheer beoordeelt de CRF-gegevens op volledigheid en nauwkeurigheid. Er zal een formeel ondervragingsproces worden gevolgd waarbij de gegevensbeheergroep het personeel van de locatie zal vragen om eventuele kennelijk foutieve invoer of inconsistenties op te helderen en indien nodig aanvullende informatie van de locatie zal vragen.

Medische geschiedenis/huidige medische aandoeningen en bijwerkingen worden gecodeerd met behulp van de MedDRA-terminologie (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

- Steekproefomvang: aangezien dit onderzoek verkennend van aard is, werd een steekproefomvang berekend op basis van enkele aannames, aangezien er geen actuele gegevens zijn om te vergelijken in kindergeneeskunde, tPCS en ADHD. Aangezien er geen voorlopige gegevens beschikbaar zijn, wordt een klinisch relevante verbetering beschouwd als een verschuiving van 15% op het totale bereik van de twee ADHD-subschalen (Onoplettendheid en Hyperactiviteit/Impulsiviteit), met elk 9 items, d.w.z. 4,05 (=0,15 x 27 waar items scoren 0 tot 3 Likertschaal). De standaarddeviatie wordt geschat als bereik/6 = 27/6 = 4,5, d.w.z. het totale bereik van een Gaussische verdeling was 6 standaarddeviatie. Er wordt een bemonsteringsratio van 2:1 gebruikt. Een steekproef van 48 kinderen (32:16) zal 80% vermogen hebben om een ​​verschil van 4,05 punten tussen de groepen te detecteren bij tweezijdige tests met behulp van de Students t-test op het significantieniveau van 0,05.

Continue gegevens zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken. Categorische gegevens worden weergegeven met behulp van N en % (gebruikmakend van het aantal deelnemers zonder ontbrekende gegevens in de berekening). Waar van toepassing worden voor alle gegevens 95%-betrouwbaarheidsintervallen bepaald. Bij de berekening van samenvattende statistieken wordt geen imputatie van ontbrekende waarden uitgevoerd.

- Veiligheidsgegevensanalyse: de veiligheidsanalyses worden alleen uitgevoerd voor de veiligheidspopulatie. Alle veiligheidsparameters (bijwerkingen, bevindingen van lichamelijk onderzoek, vitale functies, fysieke metingen en qEEG-bevindingen) zullen beschrijvend worden samengevat per behandelingsgroep. De beschrijvende statistieken omvatten het aantal waarnemingen, gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum en maximum voor continue variabelen en het aantal waarnemingen en hun percentages voor categorische variabelen. Veranderingen ten opzichte van de basislijn en verschuivingstabellen zullen worden verstrekt voor de parameters van het veiligheidslaboratorium (binnen, onder of boven het normale bereik).

De analyse van bijwerkingen omvat alle tijdens de behandeling optredende bijwerkingen. Bijwerkingen worden gecodeerd met behulp van MedDRA en worden gepresenteerd per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm voor elke behandelingsgroep.

- Werkzaamheidsgegevens

1. Primaire werkzaamheidsanalyse:

   De gemiddelde verandering in zowel de subschalen Onoplettendheid als Hyperactiviteit-Impulsief van de SNAP-IV-C-beoordelingsschaal en de Conners'3 Parent-beoordelingsschaal van baseline tot dag 42 wordt voor elke groep berekend. De gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op de andere testtijdstippen (dag 0, 14, 28 en 42) worden ook berekend.

   De statistische analysemethoden zullen bestaan ​​uit gepaarde t-toetsen binnen groepen en analyse van covariantie (ANCOVA) tussen groepen voor de verandering in beoordelingen in de loop van de tijd. De gepaarde t-tests zullen de veranderingsvariabele van vóór tPCS-toediening vergelijken met na tPCS binnen groepen (actieve en sham-conditie). Een eenzijdige ANCOVA, met factorgroepen (actief of schijn) en basislijnwaarde voor covariantie, zal worden gebruikt om groepen te vergelijken met betrekking tot de verandering ten opzichte van de basislijn voor geschatte uitkomsten, b.v. verandering in volledige scores van baseline tot 6 weken voor onoplettendheid en hyperactiviteit-impulsiviteit op SNAP-IV-C en Conners'3 Parent-beoordelingsschalen. Groepen zullen ook in de loop van de tijd worden vergeleken (dag 0, 14, 28 en 42) met behulp van een lineaire gemengde modelanalyse en van bijzonder belang zal de interactie tussen groep en tijd zijn.

2. Secundaire werkzaamheidsanalyse:

De gemiddelde verandering in de psychometrische testbatterij vanaf de basislijn tot dag 42 wordt voor elke groep berekend. De gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde op de andere testtijdstippen (dag 0, 14, 28 en 42) worden ook berekend.

De statistische analysemethoden zullen bestaan ​​uit gepaarde t-toetsen binnen groepen en analyse van covariantie (ANCOVA) tussen groepen voor de verandering in beoordelingen in de loop van de tijd. De gepaarde t-tests zullen de veranderingsvariabele van vóór tPCS-toediening vergelijken met na tPCS binnen groepen (actieve en sham-conditie). Een eenzijdige ANCOVA, met factorgroepen (actief of schijn) en basislijnwaarde voor covariantie, zal worden gebruikt om groepen te vergelijken met betrekking tot de verandering ten opzichte van de basislijn voor geschatte uitkomsten, b.v. verandering in volledige scores van baseline tot 6 weken voor de psychometrische testbatterij. Groepen zullen ook in de loop van de tijd worden vergeleken (dag 0, 14, 28 en 42) met behulp van een lineaire gemengde modelanalyse voor herhaalde metingen en van bijzonder belang zal de interactie tussen groep en tijd zijn.

EEG-analyse Vermogensspectra zullen worden bepaald voor elk tijdperk van gegevens voor de frequentiedomeinanalyse. Gemiddelde en mediane vermogensfrequenties worden berekend binnen elk van de 4 EEG-frequentiebanden (intraband) en over het gehele EEG-bereik (interband). Ook zullen de bandvermogensfracties of relatieve hoeveelheid vermogen binnen een EEG-band ten opzichte van de totale hoeveelheid spectrumvermogen worden bepaald. De coherentieanalyse wordt uitgevoerd met behulp van twee banden (alfa en theta) en vier subbanden (lage alfa (8-10 Hz), hoge alfa (10-12 Hz), lage bèta (12-20 Hz), en hoge bèta (20-30 Hz)). We zullen de gemodificeerde periodogrammethode van Welch gebruiken om de geschatte coherentie van signaal x en y te vinden, die elke elektrodeplaats vertegenwoordigen. Het is een functie van de spectrale vermogensdichtheden van x en y en hun spectrale vermogensdichtheid. Groepen zullen ook in de loop van de tijd worden vergeleken (dag 0, 42 en 84) met behulp van een lineaire gemengde modelanalyse voor herhaalde metingen en van bijzonder belang zal de interactie tussen groep en tijd zijn.