Eksploracyjne badanie kliniczne fazy IIa, mające na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności tPCS u dzieci z ADHD

- Inspekcja zapisów: Badacze i instytucje zaangażowane w badanie zezwolą na monitorowanie związane z badaniem, audyty, przegląd Niezależnej Komisji Etycznej (IEC) oraz inspekcje regulacyjne, zapewniając bezpośredni dostęp do wszystkich zapisów z badania. W przypadku audytu badacz wyraża zgodę na umożliwienie sponsorowi, przedstawicielom sponsora i odpowiednim organom regulacyjnym dostępu do wszystkich zapisów badań. Poufność zapisów umożliwiających identyfikację uczestników będzie chroniona z poszanowaniem zasad prywatności i poufności zgodnie z wymogami regulacyjnymi.

Badacz musi niezwłocznie powiadomić sponsora o wszelkich audytach zaplanowanych przez jakiekolwiek organy regulacyjne i niezwłocznie przesłać kopie wszelkich otrzymanych raportów z audytu sponsorowi.

W celu zapewnienia poprawności danych, dane dotyczące poszczególnych wizyt uczestników muszą zostać uzupełnione jak najszybciej/w trakcie/bezpośrednio po wizycie. Wszystkie uzupełnione dane zostaną przejrzane, podpisane i opatrzone datą przez badacza w odpowiednim czasie.

- Zarządzanie bazą danych i kontrola jakości: Zarządzanie danymi, w tym rozwój bazy danych i zarządzanie nią, będzie realizowane zgodnie z wymogami regulacyjnymi. Wyznaczony dostawca usług zarządzania danymi dokona przeglądu danych CRF pod kątem kompletności i dokładności. Przeprowadzony zostanie formalny proces zapytań, w ramach którego grupa ds. zarządzania danymi zwróci się do personelu obiektu o wyjaśnienie wszelkich widocznych błędnych wpisów lub niespójności oraz w razie potrzeby zwróci się do obiektu o dodatkowe informacje.

Historia medyczna/aktualne schorzenia i zdarzenia niepożądane zostaną zakodowane przy użyciu terminologii Medical Dictionary for Regulatory (MedDRA).

- Wielkość próby: Ponieważ badanie to ma charakter eksploracyjny, wielkość próby została obliczona na podstawie pewnych założeń, ponieważ nie ma aktualnych danych do porównania w pediatrii, tPCS i ADHD. Ponieważ nie są dostępne żadne wstępne dane, klinicznie istotną poprawę uważa się za zmianę o 15% w całkowitym zakresie dwóch podskal ADHD (nieuwaga i nadpobudliwość/impulsywność), z 9 pozycjami w każdej, tj. 4,05 (=0,15 x 27 gdzie pozycje od 0 do 3 w skali Likerta). Odchylenie standardowe szacuje się jako zakres/6 = 27/6 = 4,5, tj. całkowity zakres rozkładu Gaussa wynosił 6 odchyleń standardowych. Stosowany jest współczynnik próbkowania 2:1. Próba o wielkości 48 dzieci (32:16) będzie miała 80% mocy do wykrycia różnicy 4,05 punktu między grupami podczas dwustronnego testowania przy użyciu testu t Studenta na poziomie istotności 0,05.

Dane ciągłe zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Dane kategoryczne zostaną przedstawione za pomocą N i % (z wykorzystaniem liczby uczestników bez brakujących danych w obliczeniach). W stosownych przypadkach dla wszystkich danych zostaną określone 95% przedziały ufności. Przy obliczaniu statystyk zbiorczych nie będzie przeprowadzana imputacja braków danych.

- Analiza danych bezpieczeństwa: Analizy bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone tylko dla populacji bezpieczeństwa. Wszystkie parametry bezpieczeństwa (zdarzenia niepożądane, wyniki badania fizykalnego, parametry życiowe, pomiary fizyczne i wyniki qEEG) zostaną podsumowane opisowo według grupy leczenia. Statystyka opisowa będzie zawierać liczbę obserwacji, średnią, odchylenie standardowe, medianę, minimum i maksimum dla zmiennych ciągłych oraz liczbę obserwacji i ich procenty dla zmiennych kategorycznych. Zmiany w stosunku do linii bazowej oraz tabele przesunięć zostaną podane dla parametrów laboratorium bezpieczeństwa (w zakresie normalnym, poniżej lub powyżej).

Analiza zdarzeń niepożądanych obejmie wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem. Zdarzenia niepożądane zostaną zakodowane przy użyciu MedDRA i przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanych terminów dla każdej leczonej grupy.

- Dane dotyczące skuteczności

1. Podstawowa analiza skuteczności:

   Dla każdej grupy zostanie obliczona średnia zmiana zarówno w podskalach nieuwagi, jak i nadpobudliwości-impulsywności skali oceny SNAP-IV-C, jak również skali oceny rodziców Connersa 3, od wartości początkowej do dnia 42. Obliczone zostaną również średnie zmiany od linii bazowej w innych punktach czasowych badania (dni 0, 14, 28 i 42).

   Metody analizy statystycznej będą składać się z sparowanych testów t w grupach i analizy kowariancji (ANCOVA) między grupami dla zmiany ocen w czasie. Sparowane testy t porównają zmienną zmiany przed podaniem tPCS i po tPCS w obrębie grup (stan aktywny i pozorowany). Jednokierunkowa ANCOVA, z grupami czynników (aktywnymi lub pozorowanymi) i wartością wyjściową kowariancji, zostanie zastosowana do porównania grup pod względem zmiany od wartości wyjściowej dla oszacowanych wyników, np. zmiana całkowitych wyników od wartości początkowej do 6-tygodniowej dla nieuwagi i nadpobudliwości-impulsywności na skalach ocen SNAP-IV-C i Conners'3 Parent. Grupy zostaną również porównane w czasie (dni 0, 14, 28 i 42) przy użyciu analizy liniowego modelu mieszanego, a szczególnie interesująca będzie interakcja między grupą a czasem.

2. Wtórna analiza skuteczności:

Dla każdej grupy zostanie obliczona średnia zmiana w baterii testu psychometrycznego od wartości początkowej do dnia 42. Obliczone zostaną również średnie zmiany od linii bazowej w innych punktach czasowych badania (dni 0, 14, 28 i 42).

Metody analizy statystycznej będą składać się z sparowanych testów t w grupach i analizy kowariancji (ANCOVA) między grupami dla zmiany ocen w czasie. Sparowane testy t porównają zmienną zmiany przed podaniem tPCS i po tPCS w obrębie grup (stan aktywny i pozorowany). Jednokierunkowa ANCOVA, z grupami czynników (aktywnymi lub pozorowanymi) i wartością wyjściową kowariancji, zostanie zastosowana do porównania grup pod względem zmiany od wartości wyjściowej dla oszacowanych wyników, np. zmiana pełnych wyników od wartości początkowej do 6-tygodniowej dla baterii testów psychometrycznych. Grupy zostaną również porównane w czasie (dni 0, 14, 28 i 42) przy użyciu liniowej analizy modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów, a szczególnie interesująca będzie interakcja między grupą a czasem.

Analiza EEG Widma mocy zostaną określone dla każdej epoki danych do analizy w dziedzinie częstotliwości. Średnie i mediany częstotliwości mocy zostaną obliczone w każdym z 4 pasm częstotliwości EEG (wewnątrzpasmowe) oraz w całym zakresie EEG (międzypasmowe). Określone zostaną również ułamki mocy pasma lub względna wielkość mocy w paśmie EEG w odniesieniu do całkowitej mocy widma. Analiza koherencji zostanie zakończona przy użyciu dwóch pasm (alfa i theta) oraz czterech podpasm (niskie alfa (8-10 Hz), wysokie alfa (10-12 Hz), niskie beta (12-20 Hz), i wysokie beta (20-30 Hz)). Użyjemy uśrednionej zmodyfikowanej metody periodogramu Welcha, aby znaleźć oszacowaną spójność sygnału x i y, reprezentujących każde miejsce elektrody. Jest to funkcja widmowych gęstości mocy x i y oraz ich krzyżowych gęstości widmowych mocy. Grupy zostaną również porównane w czasie (dni 0, 42 i 84) przy użyciu liniowej analizy modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów, a szczególnie interesująca będzie interakcja między grupą a czasem.