Explorative klinische Phase-IIa-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von tPCS bei pädiatrischen ADHS-Teilnehmern

- Akteneinsicht: Prüfer und Institutionen, die an der Studie beteiligt sind, gestatten prüfungsbezogene Überwachung, Audits, Überprüfungen durch die unabhängige Ethikkommission (IEC) und behördliche Inspektion(en), indem sie direkten Zugang zu allen Studienunterlagen gewähren. Im Falle eines Audits erklärt sich der Prüfer damit einverstanden, dem Sponsor, Vertretern des Sponsors und den zuständigen Aufsichtsbehörden Zugang zu allen Studienunterlagen zu gewähren. Die Vertraulichkeit von Aufzeichnungen, die Teilnehmer identifizieren können, wird geschützt, wobei die Datenschutz- und Vertraulichkeitsregeln gemäß den behördlichen Anforderungen eingehalten werden.

Der Prüfer muss den Sponsor unverzüglich über alle von Aufsichtsbehörden geplanten Audits informieren und unverzüglich Kopien aller erhaltenen Auditberichte an den Sponsor weiterleiten.

Um die Genauigkeit der Daten zu gewährleisten, müssen die Daten für einzelne Teilnehmerbesuche so schnell wie möglich / während / unmittelbar nach dem Besuch vervollständigt werden. Alle ausgefüllten Daten werden zeitnah vom Ermittler überprüft, unterschrieben und datiert.

- Datenbankverwaltung und Qualitätskontrolle: Die Datenverwaltung, einschließlich der Entwicklung und Verwaltung einer Datenbank, erfolgt gemäß den behördlichen Anforderungen. Der benannte Datenverwaltungsanbieter überprüft die CRF-Daten auf Vollständigkeit und Genauigkeit. Es folgt ein formeller Abfrageprozess, bei dem die Datenverwaltungsgruppe das Standortpersonal auffordert, offensichtliche fehlerhafte Einträge oder Unstimmigkeiten zu klären, und bei Bedarf zusätzliche Informationen vom Standort anfordert.

Anamnese/aktuelle Erkrankungen und unerwünschte Ereignisse werden unter Verwendung der Terminologie des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) kodiert.

- Stichprobengröße: Da diese Forschung explorativen Charakter hat, wurde eine Stichprobengröße basierend auf einigen Annahmen berechnet, da es keine aktuellen Daten zum Vergleich in der Pädiatrie, tPCS und ADHS gibt. Da keine vorläufigen Daten verfügbar sind, wird eine klinisch relevante Verbesserung als 15 %ige Verschiebung des Gesamtbereichs der beiden ADHS-Subskalen (Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität/Impulsivität) mit jeweils 9 Items angesehen, d. h. 4,05 (= 0,15 x 27, wobei Items erreichen eine Likert-Skala von 0 bis 3). Die Standardabweichung wird als Bereich/6 = 27/6 = 4,5 geschätzt, d. h. der Gesamtbereich einer Gaußschen Verteilung betrug 6 Standardabweichungen. Es wird ein Abtastverhältnis von 2:1 verwendet. Eine Stichprobengröße von 48 Kindern (32:16) hat eine Trennschärfe von 80 %, um einen Unterschied von 4,05 Punkten zwischen den Gruppen zu erkennen, wenn zweiseitig mit dem Student-t-Test auf dem Signifikanzniveau 0,05 getestet wird.

Kontinuierliche Daten werden mit deskriptiven Statistiken zusammengefasst. Kategoriale Daten werden mit N und % dargestellt (unter Verwendung der Anzahl der Teilnehmer ohne fehlende Daten in der Berechnung). Gegebenenfalls werden für alle Daten 95 %-Konfidenzintervalle bestimmt. Bei der Berechnung der zusammenfassenden Statistik wird keine Imputation fehlender Werte durchgeführt.

- Sicherheitsdatenanalyse: Die Sicherheitsanalysen werden nur für die Sicherheitspopulation durchgeführt. Alle Sicherheitsparameter (Nebenwirkungen, körperliche Untersuchungsbefunde, Vitalzeichen, körperliche Messungen und qEEG-Befunde) werden deskriptiv nach Behandlungsgruppen zusammengefasst. Die deskriptive Statistik umfasst die Anzahl der Beobachtungen, den Mittelwert, die Standardabweichung, den Median, das Minimum und das Maximum für kontinuierliche Variablen und die Anzahl der Beobachtungen und ihre Prozentsätze für kategoriale Variablen. Für die Sicherheitslaborparameter (innerhalb, unterhalb oder oberhalb des Normalbereichs) werden Änderungen gegenüber dem Ausgangswert sowie Schichttabellen bereitgestellt.

Die Analyse der unerwünschten Ereignisse umfasst alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse. Unerwünschte Ereignisse werden unter Verwendung von MedDRA kodiert und für jede Behandlungsgruppe nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff dargestellt.

- Wirksamkeitsdaten

1. Primäre Wirksamkeitsanalyse:

   Für jede Gruppe wird die durchschnittliche Veränderung sowohl der Unaufmerksamkeits- als auch der Hyperaktivitäts-Impulsiv-Subskalen der SNAP-IV-C-Bewertungsskala sowie der Conners'3 Parent-Bewertungsskala vom Ausgangswert bis zum 42. Tag berechnet. Mittlere Änderungen gegenüber dem Ausgangswert zu den anderen Versuchszeitpunkten (Tage 0, 14, 28 und 42) werden ebenfalls berechnet.

   Die statistischen Analysemethoden bestehen aus gepaarten t-Tests innerhalb von Gruppen und einer Analyse der Kovarianz (ANCOVA) zwischen Gruppen für die Änderung der Bewertungen im Laufe der Zeit. Die gepaarten t-Tests vergleichen die Änderungsvariablen von vor der tPCS-Verabreichung mit nach tPCS innerhalb von Gruppen (aktive und Scheinbedingung). Eine Einweg-ANCOVA mit Faktorgruppen (aktiv oder Schein) und Kovarianz-Basislinienwert wird verwendet, um Gruppen in Bezug auf Änderungen gegenüber der Basislinie für geschätzte Ergebnisse zu vergleichen, z. Änderung der Gesamtpunktzahl vom Ausgangswert bis 6 Wochen für Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität-Impulsivität auf den SNAP-IV-C- und Conners'3 Parent-Bewertungsskalen. Gruppen werden auch über die Zeit (Tage 0, 14, 28 und 42) unter Verwendung einer linearen gemischten Modellanalyse verglichen, und von besonderem Interesse wird die Wechselwirkung zwischen Gruppe und Zeit sein.

2. Sekundäre Wirksamkeitsanalyse:

Die durchschnittliche Veränderung der psychometrischen Testbatterie vom Ausgangswert bis zum 42. Tag wird für jede Gruppe berechnet. Mittlere Änderungen gegenüber dem Ausgangswert zu den anderen Versuchszeitpunkten (Tage 0, 14, 28 und 42) werden ebenfalls berechnet.

Die statistischen Analysemethoden bestehen aus gepaarten t-Tests innerhalb von Gruppen und einer Analyse der Kovarianz (ANCOVA) zwischen Gruppen für die Änderung der Bewertungen im Laufe der Zeit. Die gepaarten t-Tests vergleichen die Änderungsvariablen von vor der tPCS-Verabreichung mit nach tPCS innerhalb von Gruppen (aktive und Scheinbedingung). Eine Einweg-ANCOVA mit Faktorgruppen (aktiv oder Schein) und Kovarianz-Basislinienwert wird verwendet, um Gruppen in Bezug auf Änderungen gegenüber der Basislinie für geschätzte Ergebnisse zu vergleichen, z. Änderung der Gesamtpunktzahl von der Grundlinie auf 6 Wochen für die psychometrische Testbatterie. Gruppen werden auch über die Zeit (Tage 0, 14, 28 und 42) unter Verwendung einer linearen gemischten Modellanalyse für wiederholte Messungen verglichen, und von besonderem Interesse wird die Wechselwirkung zwischen Gruppe und Zeit sein.

EEG-Analyse Leistungsspektren werden für jede Datenepoche für die Frequenzbereichsanalyse bestimmt. Mittlere und mittlere Leistungsfrequenzen werden innerhalb jedes der 4 EEG-Frequenzbänder (Intraband) und über den gesamten EEG-Bereich (Interband) berechnet. Außerdem werden die Bandleistungsanteile oder die relative Leistungsmenge innerhalb eines EEG-Bandes in Bezug auf die Gesamtmenge der Spektrumsleistung bestimmt. Die Kohärenzanalyse wird mit zwei Bändern (Alpha und Theta) und vier Teilbändern (Low-Alpha (8-10 Hz), High-Alpha (10-12 Hz), Low-Beta (12-20 Hz) durchgeführt. und High-Beta (20-30 Hz)). Wir werden das gemittelte modifizierte Periodogrammverfahren von Welch verwenden, um die geschätzte Kohärenz der Signale x und y zu finden, die jede Elektrodenstelle darstellen. Sie ist eine Funktion der spektralen Leistungsdichten von x und y und ihrer spektralen Kreuzleistungsdichte. Gruppen werden auch über die Zeit (Tage 0, 42 und 84) unter Verwendung einer linearen gemischten Modellanalyse für wiederholte Messungen verglichen, und von besonderem Interesse wird die Wechselwirkung zwischen Gruppe und Zeit sein.