Studio clinico esplorativo di fase IIa, per esaminare la sicurezza e l'efficacia del tPCS sui partecipanti pediatrici con ADHD

- Ispezione dei documenti: gli investigatori e le istituzioni coinvolte nel processo consentiranno il monitoraggio, gli audit, la revisione del Comitato etico indipendente (IEC) e le ispezioni normative fornendo accesso diretto a tutti i documenti del processo. In caso di audit, lo sperimentatore accetta di consentire allo sponsor, ai rappresentanti dello sponsor e alle autorità di regolamentazione applicabili l'accesso a tutti i registri dello studio. Sarà tutelata la riservatezza delle registrazioni in grado di identificare i partecipanti, nel rispetto delle regole di privacy e riservatezza previste dalle prescrizioni normative.

L'investigatore deve notificare tempestivamente allo sponsor qualsiasi audit programmato da qualsiasi autorità di regolamentazione e inoltrare tempestivamente copie di eventuali rapporti di audit ricevuti allo sponsor.

Per garantire l'accuratezza dei dati, i dati per le visite dei singoli partecipanti devono essere completati il ​​prima possibile/durante/immediatamente dopo la visita. Tutti i dati completati saranno rivisti, firmati e datati dallo sperimentatore in modo tempestivo.

- Gestione del database e controllo della qualità: la gestione dei dati, compreso lo sviluppo e la gestione di un database, sarà eseguita in conformità con i requisiti normativi. Il fornitore designato per la gestione dei dati esaminerà i dati CRF per completezza e accuratezza. Sarà seguito un processo di interrogazione formale in base al quale il gruppo di gestione dei dati richiederà al personale del sito di chiarire eventuali inserimenti errati o incongruenze apparenti e richiederà ulteriori informazioni dal sito come richiesto.

L'anamnesi/le condizioni mediche attuali e gli eventi avversi saranno codificati utilizzando la terminologia del dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA).

- Dimensione del campione: poiché questa ricerca è di natura esplorativa, è stata calcolata una dimensione del campione sulla base di alcuni presupposti in quanto non ci sono dati attuali da confrontare in pediatria, tPCS e ADHD. Poiché non sono disponibili dati preliminari, un miglioramento clinicamente rilevante è considerato come uno spostamento del 15% sul range totale delle due sottoscale ADHD (Disattenzione e Iperattività/Impulsività), con 9 item in ciascuna, cioè 4,05 (=0,15 x 27 dove gli item hanno un punteggio da 0 a 3 scala Likert). La deviazione standard è stimata come intervallo/6 = 27/6 = 4,5, ovvero l'intervallo totale di una distribuzione gaussiana era 6 deviazione standard. Viene utilizzato un rapporto di campionamento di 2:1. Una dimensione del campione di 48 bambini (32:16) avrà una potenza dell'80% per rilevare una differenza di 4,05 punti tra i gruppi durante il test a due code utilizzando il test t di Student al livello di significatività 0,05.

I dati continui saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive. I dati categorici saranno presentati utilizzando N e % (utilizzando il numero di partecipanti senza dati mancanti nel calcolo). Gli intervalli di confidenza al 95% saranno determinati per tutti i dati, ove applicabile. Nessuna imputazione dei valori mancanti sarà effettuata nel calcolo delle statistiche riassuntive.

- Analisi dei dati di sicurezza: le analisi di sicurezza saranno eseguite solo per la popolazione di sicurezza. Tutti i parametri di sicurezza (eventi avversi, risultati dell'esame fisico, segni vitali, misurazioni fisiche e risultati qEEG) saranno riassunti in modo descrittivo per gruppo di trattamento. Le statistiche descrittive includeranno il numero di osservazioni, la media, la deviazione standard, la mediana, il minimo e il massimo per le variabili continue e il numero di osservazioni e le relative percentuali per le variabili categoriali. Verranno fornite le modifiche rispetto al basale e le tabelle dei turni per i parametri di laboratorio di sicurezza (entro, al di sotto o al di sopra dell'intervallo normale).

L'analisi degli eventi avversi includerà tutti gli eventi avversi emersi dal trattamento. Gli eventi avversi saranno codificati utilizzando MedDRA e saranno presentati per classificazione per sistemi e organi e termine preferito per ciascun gruppo di trattamento.

- Dati di efficacia

1. Analisi di efficacia primaria:

   Per ciascun gruppo verrà calcolata la variazione media delle sottoscale Disattenzione e Iperattività-Impulsiva della scala di valutazione SNAP-IV-C e della scala di valutazione Conners'3 Parent dal basale al giorno 42. Verranno calcolate anche le variazioni medie rispetto al basale negli altri punti temporali di prova (giorni 0, 14, 28 e 42).

   I metodi di analisi statistica consisteranno in t-test appaiati all'interno dei gruppi e analisi della covarianza (ANCOVA) tra i gruppi per il cambiamento delle valutazioni nel tempo. I t-test accoppiati confronteranno la variabile di modifica da prima dell'amministrazione di tPCS a dopo tPCS all'interno dei gruppi (condizione attiva e fittizia). Un ANCOVA unidirezionale, con gruppi di fattori (attivi o fittizi) e valore basale di covarianza, verrà impiegato per confrontare i gruppi rispetto alla variazione rispetto al basale per i risultati stimati, ad es. variazione dei punteggi completi dal basale a 6 settimane per disattenzione e iperattività-impulsività sulle scale di valutazione SNAP-IV-C e Conners'3 Parent. I gruppi saranno anche confrontati nel tempo (giorni 0, 14, 28 e 42) utilizzando un'analisi di modello misto lineare e di particolare interesse sarà l'interazione tra gruppo e tempo.

2. Analisi di efficacia secondaria:

La variazione media della batteria di test psicometrici dal basale al giorno 42 sarà calcolata per ciascun gruppo. Verranno calcolate anche le variazioni medie rispetto al basale negli altri punti temporali di prova (giorni 0, 14, 28 e 42).

I metodi di analisi statistica consisteranno in t-test appaiati all'interno dei gruppi e analisi della covarianza (ANCOVA) tra i gruppi per il cambiamento delle valutazioni nel tempo. I t-test accoppiati confronteranno la variabile di modifica da prima dell'amministrazione di tPCS a dopo tPCS all'interno dei gruppi (condizione attiva e fittizia). Un ANCOVA unidirezionale, con gruppi di fattori (attivi o fittizi) e valore basale di covarianza, verrà impiegato per confrontare i gruppi rispetto alla variazione rispetto al basale per i risultati stimati, ad es. variazione dei punteggi completi dal basale a 6 settimane per la batteria di test psicometrici. I gruppi saranno anche confrontati nel tempo (giorni 0, 14, 28 e 42) utilizzando un'analisi di modello misto lineare per misure ripetute e di particolare interesse sarà l'interazione tra gruppo e tempo.

Analisi EEG Gli spettri di potenza saranno determinati per ogni epoca di dati per l'analisi nel dominio della frequenza. Le frequenze di potenza media e mediana saranno calcolate all'interno di ciascuna delle 4 bande di frequenza EEG (intrabanda) e sull'intero range EEG (interbanda). Inoltre, saranno determinate le frazioni di potenza della banda o la quantità relativa di potenza all'interno di una banda EEG rispetto alla quantità totale di potenza dello spettro. L'analisi di coerenza sarà completata utilizzando due bande (alfa e theta) e quattro sottobande (low-alpha (8-10 Hz), high-alpha (10-12 Hz), low-beta (12-20 Hz), e beta alto (20-30 Hz)). Useremo il metodo del periodogramma modificato della media di Welch per trovare la coerenza stimata del segnale x e y, che rappresenta ciascun sito dell'elettrodo. È una funzione delle densità spettrali di potenza di x e y e della loro densità spettrale di potenza incrociata. I gruppi saranno anche confrontati nel tempo (giorni 0, 42 e 84) utilizzando un'analisi di modello misto lineare per misure ripetute e di particolare interesse sarà l'interazione tra gruppo e tempo.