Ranolazin-mediert PVC-reduksjon i iskemisk hjertesykdom

Iskemisk hjertesykdom er en heterogen tilstand med flere etiologier som kan bidra til ubalanse i myokardial oksygentilførsel og etterspørsel, noe som resulterer i utarming av myokardcelleenergilagrene. Håndtering av denne sykdomstilstanden er primært rettet mot å forbedre myokardial oksygentilførsel gjennom revaskularisering av underliggende obstruktiv aterosklerose, i forbindelse med intervensjoner for å redusere myokardial oksygenbehov. Kronisk behandling er rettet mot å redusere tilbakevendende iskemiske symptomer. Til tross for fremskritt innen antitrombotisk terapi, koronar revaskularisering og andre forebyggende terapier, er risikoen for tilbakevendende hendelser i denne populasjonen fortsatt betydelig, spesielt blant pasienter med indikatorer for høyere risiko (f. ST-segment depresjon eller arytmier).

Ranolazin er et piperazinderivat som utøver anti-iskemiske virkninger uten en klinisk signifikant effekt på hjertefrekvens eller blodtrykk. Ved klinisk relevante konsentrasjoner er ranolazin en hemmer av den sakte inaktiverende komponenten i hjertens natriumstrøm (sen INa), som kan redusere de skadelige effektene forbundet med den intracellulære natrium- og kalsiumoverbelastningen som følger med og kan fremme myokardiskemi. Ranolazin er tilgjengelig som et anti-anginal middel for pasienter med kronisk angina. Den metabolske effektiviteten med ranolazin for mindre iskemi ved ikke-ST-elevasjons akutte koronare syndromer (MERLIN)-TIMI 36-studien viste sikkerheten til ranolazin hos pasienter etter ACS og viste også dets antiarytmiske egenskaper. I tillegg til sikkerhetsegenskapene til ranolazin, viste studien at ranolazin hadde en signifikant anti-iskemisk effekt og pasientens på terapeutisk dosering.

I en analyse av de 6560 pasientene i MERLIN-TIMI 36, ved bruk av en digital kontinuerlig elektrokardiografisk Holter-monitor for iskemi (Lifecard CF, Delmar Reynolds ble brukt på pasienter ved randomiseringstidspunktet og ble værende på plass i 7 dager, inkludert etter utskrivning fra sykehus) . Funn viste at pasienter behandlet med ranolazin hadde signifikant lavere forekomst av arytmier. Nærmere bestemt hadde færre pasienter en episode med ventrikkeltakykardi som varte ≥8 slag, supraventrikulær takykardi eller nyoppstått atrieflimmer. I tillegg var pauser ≥3 sekunder sjeldnere med ranolazin. Basert på denne rapporten var ytterligere studier av de antiarytmiske effektene av ranolazin berettiget.

Premature ventrikulære komplekser (PVC) er en hyppig forekomst i nærvær av iskemisk hjertesykdom. En svært høy PVC-belastning kan være symptomatisk eller av og til føre til kardiomyopati. Mekanismen som PVC forårsaker kardiomyopatier eller symptomer er ikke godt forstått, men kan være relatert til en økning i myokardbelastning eller etterspørsel. Reduksjon i PVC-byrde har vært assosiert med både forbedring i ejeksjonsfraksjon og symptomer. Ranolazin har også vist seg å redusere PVC-belastningen hos pasienter som allerede har optimal medisinsk behandling. Estimatet på det minimale antallet PVC-er som kreves for å være assosiert med en kardiomyopati er rundt 10 %. Faktisk ble forsøkspersoner som hadde bevis for PVC på baseline 12 elektrokardiogram funnet å ha en betydelig høyere risiko for kardiovaskulære hendelser.

Nåværende strategier for å håndtere komplekse kardiomyopatier drevet av arytmier har blitt komplisert av intoleranse mot medisinsk terapi samt kravet om hyppig titrering og utvikling av toleranse. Pasienter med iskemisk hjertesykdom har begrensede muligheter for antiarytmisk medisinsk behandling. Tidligere studier av flekainid og eikainid hos pasienter med iskemisk hjertesykdom for kontroll av ventrikulære arytmier resulterte i en betydelig og skadelig proarytmisk effekt gjeldende alternativer for behandlingslinje på amiodaron som har betydelig lever-, skjoldbruskkjertel- og lungetoksisitet eller sotalol som kan ha betydelige bronkospastiske effekter så vel som QT-forlengelse eller kjedelig og som må doseres nøye ved nyresvikt for å unngå betydelig QT-forlengelse og risiko for proarytmi.

Mens ICD-terapi har vært hensiktsmessig for pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon og bevis for ustabile ventrikulære arytmier/plutselig hjertedød, vil hyppige eller lave ventrikulære arytmier som ikke-vedvarende VT eller hyppige PVC-er ikke bli behandlet med ICD-terapi. Eskalering av tradisjonelle nodalterapier som betablokkere eller kalsiumkanalblokkere er ofte begrenset av marginalt systolisk blodtrykk og/eller symptomer.

Med den økende forekomsten av iskemisk hjertesykdom er det kritisk viktig å identifisere terapier som har en nøytral respons på hjertefrekvens og blodtrykk, god sikkerhetsprofil og kan redusere iskemi og ventrikulære arytmier. Til syvende og sist er håpet at de vil redusere belastningsinduserte iskemiske hjerteforandringer. For det formål er undersøkelse av effekten av ranolazin hos pasienter med iskemisk hjertesykdom og en forhøyet belastning av PVC av stor interesse.