Ranolazinmedierad PVC-reduktion vid ischemisk hjärtsjukdom

Ischemisk hjärtsjukdom är ett heterogent tillstånd med flera etiologier som kan bidra till en obalans i myokardial syretillförsel och efterfrågan, vilket resulterar i utarmning av myokardcellulära energidepåer. Hanteringen av detta sjukdomstillstånd syftar i första hand till att förbättra myokardial syretillförsel genom revaskularisering av underliggande obstruktiv ateroskleros, i samband med interventioner för att minska myokardial syrebehov. Kronisk behandling är inriktad på att minska återkommande ischemiska symtom. Trots framsteg inom antitrombotisk terapi, koronar revaskularisering och andra förebyggande terapier är risken för återkommande händelser i denna population fortfarande betydande, särskilt bland de patienter med indikatorer på högre risk (t. ST-segmentdepression eller arytmier).

Ranolazin är ett piperazinderivat som utövar anti-ischemiska effekter utan en kliniskt signifikant effekt på hjärtfrekvens eller blodtryck. Vid kliniskt relevanta koncentrationer är ranolazin en hämmare av den långsamt inaktiverande komponenten av hjärtnatriumströmmen (sen INa), vilket kan minska de skadliga effekterna förknippade med den intracellulära natrium- och kalciumöverbelastningen som åtföljer och kan främja myokardischemi. Ranolazin är tillgängligt som ett anti-anginal medel för patienter med kronisk angina. Den metaboliska effektiviteten med ranolazin för mindre ischemi vid akuta koronära syndrom utan ST-förhöjning (MERLIN)-TIMI 36-studien visade ranolazins säkerhet hos patienter efter ACS och visade också dess antiarytmiska egenskaper. Förutom säkerhetsegenskaperna hos ranolazin visade studien att ranolazin hade en signifikant anti-ischemisk effekt och patientens på terapeutisk dosering.

I en analys av de 6560 patienterna i MERLIN-TIMI 36, med användning av en digital kontinuerlig elektrokardiografisk Holter-monitor för ischemi (Lifecard CF, Delmar Reynolds applicerades på patienter vid tidpunkten för randomiseringen och förblev på plats i 7 dagar, inklusive efter utskrivning från sjukhus) . Resultaten visade att patienter som behandlades med ranolazin hade signifikant lägre incidens av arytmier. Specifikt hade färre patienter en episod av ventrikulär takykardi som varade ≥8 slag, supraventrikulär takykardi eller nyuppstått förmaksflimmer. Dessutom var pauser ≥3 sekunder mindre frekventa med ranolazin. Baserat på denna rapport var ytterligare studier av de antiarytmiska effekterna av ranolazin motiverade.

Prematura ventrikulära komplex (PVC) är en frekvent förekomst i närvaro av ischemisk hjärtsjukdom. En mycket hög PVC-belastning kan vara symptomatisk eller ibland leda till kardiomyopati. Mekanismen genom vilken PVC orsakar kardiomyopatier eller symtom är inte välkänd, men kan vara relaterad till en ökning av myokardbelastning eller efterfrågan. Minskning av PVC-belastningen har associerats med både förbättring av ejektionsfraktion och symtom. Ranolazin har också visat sig minska PVC-belastningen hos patienter som redan får optimal medicinsk behandling. Uppskattningen av det minimala antalet PVC som krävs för att associeras med en kardiomyopati är cirka 10 %. Faktum är att försökspersoner som hade bevis för PVC på baslinje 12 elektrokardiogram visade sig ha en signifikant högre risk för kardiovaskulära händelser.

Nuvarande strategier för att hantera komplexa kardiomyopatier drivna av arytmier har komplicerats av intolerans mot medicinsk terapi samt kravet på frekvent titrering och utveckling av tolerans. Patienter med ischemisk hjärtsjukdom har begränsade möjligheter till antiarytmisk medicinsk terapi. Tidigare försök med flekainid och eikainid hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom för kontroll av ventrikulära arytmier resulterade i en signifikant och skadlig proarytmisk effekt nuvarande alternativ för behandling av amiodaron som har betydande lever-, sköldkörtel- och lungtoxicitet eller sotalol som kan ha betydande bronkospastiska effekter samt QT-förlängning eller tråkig och som måste doseras noggrant vid njurinsufficiens för att undvika betydande QT-förlängning och risken för proarytmi.

Medan ICD-behandling har varit lämplig för patienter med reducerad ejektionsfraktion och bevis för instabila ventrikulära arytmier/plötslig hjärtdöd, skulle frekventa eller låga ventrikulära arytmier såsom icke-hållbar VT eller frekventa PVC inte behandlas med ICD-terapi. Upptrappning av traditionella nodalterapier såsom betablockerare eller kalciumkanalblockerare begränsas ofta av marginellt systoliskt blodtryck och/eller symtom.

Med den ökande prevalensen av ischemisk hjärtsjukdom är det ytterst viktigt att identifiera terapier som har ett neutralt svar på hjärtfrekvens och blodtryck, god säkerhetsprofil och kan minska ischemi och ventrikulära arytmier. I slutändan är förhoppningen att de kommer att minska belastningsinducerade ischemiska hjärtförändringar. För detta ändamål är undersökning av effekterna av ranolazin hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom och en förhöjd börda av PVC av stort intresse.