Ranolazin-medieret PVC-reduktion i iskæmisk hjertesygdom

Iskæmisk hjertesygdom er en heterogen tilstand med flere ætiologier, der kan bidrage til en ubalance i myokardiets iltforsyning og -efterspørgsel, hvilket resulterer i udtømning af myokardiecellulære energilagre. Håndteringen af ​​denne sygdomstilstand er primært rettet mod at forbedre myokardiets iltforsyning gennem revaskularisering af underliggende obstruktiv åreforkalkning, i forbindelse med interventioner for at reducere myokardiets iltbehov. Kronisk behandling er rettet mod at reducere tilbagevendende iskæmiske symptomer. På trods af fremskridt inden for antitrombotisk behandling, koronar revaskularisering og andre forebyggende terapier, er risikoen for tilbagevendende hændelser i denne population fortsat betydelig, især blandt de patienter med indikatorer for højere risiko (f. ST-segment depression eller arytmier).

Ranolazin er et piperazinderivat, der udøver antiiskæmiske virkninger uden en klinisk signifikant effekt på hjertefrekvens eller blodtryk. Ved klinisk relevante koncentrationer er ranolazin en hæmmer af den langsomt inaktiverende komponent af hjertens natriumstrøm (sen INa), hvilket kan reducere de skadelige virkninger forbundet med den intracellulære natrium- og calciumoverbelastning, der ledsager og kan fremme myokardieiskæmi. Ranolazin er tilgængelig som et anti-anginal middel til patienter med kronisk angina. Den metaboliske effektivitet med ranolazin til mindre iskæmi ved ikke-ST-elevation af akutte koronare syndromer (MERLIN)-TIMI 36-forsøg viste sikkerheden af ​​ranolazin hos patienter efter ACS og viste også dets antiarytmiske egenskaber. Ud over ranolazins sikkerhedsegenskaber viste undersøgelsen, at ranolazin havde en signifikant antiiskæmisk effekt og patientens på terapeutisk dosering.

I en analyse af de 6560 patienter i MERLIN-TIMI 36 ved brug af en digital kontinuerlig elektrokardiografisk Holter-monitor for iskæmi (Lifecard CF, Delmar Reynolds blev påført patienter på randomiseringstidspunktet og forblev på plads i 7 dage, inklusive efter hospitalsudskrivning) . Resultaterne viste, at patienter behandlet med ranolazin havde signifikant lavere forekomster af arytmier. Konkret havde færre patienter en episode med ventrikulær takykardi, der varede ≥8 slag, supraventrikulær takykardi eller nyopstået atrieflimren. Derudover var pauser ≥3 sekunder mindre hyppige med ranolazin. Baseret på denne rapport var yderligere undersøgelser af de antiarytmiske virkninger af ranolazin berettiget.

Premature ventrikulære komplekser (PVC'er) er en hyppig forekomst i nærvær af iskæmisk hjertesygdom. En meget høj PVC-belastning kan være symptomatisk eller lejlighedsvis resultere i en kardiomyopati. Mekanismen, hvorved PVC'er forårsager kardiomyopatier eller symptomer, er ikke godt forstået, men kan være relateret til en stigning i myokardiebelastning eller -behov. Reduktion i PVC-byrde har været forbundet med både forbedring af ejektionsfraktion og symptomer. Ranolazin har også vist sig at reducere PVC-byrden hos patienter, der allerede er i optimal medicinsk behandling. Estimatet af det minimale antal PVC'er, der kræves for at være forbundet med en kardiomyopati, er omkring 10%. Faktisk blev forsøgspersoner, der havde evidens for PVC'er på baseline 12 bly elektrokardiogram, fundet at have en signifikant højere risiko for kardiovaskulære hændelser.

Nuværende strategier til håndtering af komplekse kardiomyopatier drevet af arytmier er blevet kompliceret af intolerance over for medicinsk terapi såvel som kravet om hyppig titrering og udvikling af tolerance. Patienter med iskæmisk hjertesygdom har begrænsede muligheder for antiarytmisk medicinsk behandling. Tidligere forsøg med flecainid og eicainid hos patienter med iskæmisk hjertesygdom til kontrol af ventrikulære arytmier resulterede i en signifikant og skadelig proarytmisk effekt nuværende muligheder for behandling af amiodaron, som har signifikant lever-, skjoldbruskkirtel- og lungetoksicitet eller sotalol, som kan have betydelige bronkospastiske virkninger såvel som QT-forlængelse eller kedelig, og som skal doseres omhyggeligt i tilfælde af nyreinsufficiens for at undgå signifikant QT-forlængelse og risikoen for proarytmi.

Mens ICD-terapi har været passende til patienter med reduceret ejektionsfraktion og evidens for ustabile ventrikulære arytmier/pludselig hjertedød, ville hyppige eller lave ventrikulære arytmier, såsom ikke-vedvarende VT eller hyppige PVC'er, ikke blive behandlet med ICD-terapi. Eskalering af traditionelle nodalterapier såsom betablokkere eller calciumkanalblokkere er ofte begrænset af marginalt systolisk blodtryk og/eller symptomer.

Med den stigende forekomst af iskæmisk hjertesygdom er det afgørende vigtigt at identificere behandlinger, der har en neutral reaktion på hjertefrekvens og blodtryk, god sikkerhedsprofil og kan reducere iskæmi og ventrikulære arytmier. I sidste ende er håbet, at de vil reducere belastningsinducerede iskæmiske hjerteforandringer. Til det formål er undersøgelse af virkningerne af ranolazin hos patienter med iskæmisk hjertesygdom og en forhøjet byrde af PVC'er af stor interesse.