Ranolazine-gemedieerde PVC-reductie bij ischemische hartziekte

Ischemische hartziekte is een heterogene aandoening met meerdere etiologieën die kunnen bijdragen aan een onevenwichtigheid in de vraag naar en het aanbod van zuurstof in het myocardium, wat resulteert in uitputting van de cellulaire energievoorraden van het myocardium. De behandeling van deze ziektetoestand is in de eerste plaats gericht op het verbeteren van de zuurstofvoorziening van het myocard door revascularisatie van onderliggende obstructieve atherosclerose, in combinatie met interventies om de zuurstofbehoefte van het myocard te verminderen. Chronische behandeling is gericht op het verminderen van terugkerende ischemische symptomen. Ondanks vooruitgang op het gebied van antitrombotische therapie, coronaire revascularisatie en andere preventieve therapieën, blijft het risico op terugkerende gebeurtenissen in deze populatie aanzienlijk, vooral bij patiënten met indicatoren van een hoger risico (bijv. ST-segmentdepressie of aritmieën).

Ranolazine is een piperazinederivaat dat een anti-ischemische werking heeft zonder een klinisch significant effect op de hartslag of bloeddruk. Bij klinisch relevante concentraties is ranolazine een remmer van de langzaam inactiverende component van de cardiale natriumstroom (late INa), die de nadelige effecten die samenhangen met de intracellulaire natrium- en calciumoverbelasting die daarmee gepaard gaat, kan verminderen en myocardischemie kan bevorderen. Ranolazine is verkrijgbaar als een middel tegen angina pectoris voor patiënten met chronische angina pectoris. De Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemie in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes (MERLIN)-TIMI 36 trial toonde de veiligheid aan van ranolazine bij patiënten na ACS en toonde ook zijn anti-aritmische eigenschappen aan. Naast de veiligheidseigenschappen van ranolazine, toonde de studie aan dat ranolazine een significant anti-ischemisch effect had en de therapeutische dosering van de patiënt.

In een analyse van de 6560 patiënten in MERLIN-TIMI 36, met behulp van een digitale continue elektrocardiografische Holter-monitor voor ischemie (Lifecard CF, Delmar Reynolds werd toegepast op patiënten op het moment van randomisatie en bleef 7 dagen op zijn plaats, ook na ontslag uit het ziekenhuis) . Bevindingen toonden aan dat patiënten die met ranolazine werden behandeld een significant lagere incidentie van aritmieën hadden. Met name hadden minder patiënten een episode van ventriculaire tachycardie van ≥8 slagen, supraventriculaire tachycardie of nieuw optredende atriumfibrillatie. Bovendien kwamen pauzes van ≥3 seconden minder vaak voor bij ranolazine. Op basis van dit rapport waren verdere studies naar de antiaritmische effecten van ranolazine gerechtvaardigd.

Premature ventriculaire complexen (PVC's) komen vaak voor in de aanwezigheid van ischemische hartziekte. Een zeer hoge PVC-belasting kan symptomatisch zijn of soms resulteren in een cardiomyopathie. Het mechanisme waardoor PVC's cardiomyopathieën of symptomen veroorzaken, is niet goed begrepen, maar kan verband houden met een toename van myocardiale belasting of vraag. Vermindering van de PVC-belasting is in verband gebracht met zowel verbetering van de ejectiefractie als symptomen. Van ranolazine is ook aangetoond dat het de PVC-belasting vermindert bij patiënten die al een optimale medische behandeling ondergaan. De schatting van het minimale aantal PVC's dat nodig is om geassocieerd te worden met een cardiomyopathie is ongeveer 10%. In feite bleken proefpersonen die bewijs hadden voor PVC's op basislijn 12-afleidingen elektrocardiogram een ​​significant hoger risico op cardiovasculaire gebeurtenissen te hebben.

De huidige strategieën voor het beheersen van complexe cardiomyopathieën veroorzaakt door aritmieën zijn bemoeilijkt door intolerantie voor medische therapie, evenals de vereiste van frequente titratie en de ontwikkeling van tolerantie. Patiënten met ischemische hartziekte hebben beperkte opties voor anti-aritmische medische therapie. Eerdere onderzoeken met flecaïnide en eicaïnide bij patiënten met ischemische hartziekte voor de beheersing van ventriculaire aritmieën resulteerden in een significant en schadelijk pro-aritmisch effect. evenals QT-verlenging of vervelend en dat moet zorgvuldig worden gedoseerd in de setting van nierinsufficiëntie om significante QT-verlenging en het risico op pro-aritmie te voorkomen.

Hoewel ICD-therapie geschikt is geweest voor patiënten met een verminderde ejectiefractie en aanwijzingen voor onstabiele ventriculaire aritmieën/plotselinge hartdood, zouden frequente of lichte ventriculaire aritmieën, zoals niet-aanhoudende VT of frequente PVC's, niet worden behandeld met ICD-therapie. Escalatie van traditionele nodale therapieën zoals bètablokkers of calciumantagonisten wordt vaak beperkt door marginale systolische bloeddruk en/of symptomen.

Met de toenemende prevalentie van ischemische hartziekte is het van cruciaal belang om therapieën te identificeren die een neutrale reactie op hartslag en bloeddruk hebben, een goed veiligheidsprofiel hebben en ischemie en de last van ventriculaire aritmieën kunnen verminderen. Uiteindelijk is de hoop dat ze door belasting veroorzaakte ischemische hartveranderingen zullen verminderen. Daartoe is onderzoek naar de effecten van ranolazine bij patiënten met ischemische hartziekte en een verhoogde belasting van PVC's van groot belang.