Ranolazin-vermittelte PVC-Reduktion bei ischämischer Herzkrankheit

Die ischämische Herzkrankheit ist ein heterogener Zustand mit mehreren Ätiologien, die zu einem Ungleichgewicht in myokardialer Sauerstoffversorgung und -nachfrage beitragen können, was zu einer Erschöpfung der zellulären Energiespeicher des Myokards führt. Die Behandlung dieses Krankheitszustands zielt in erster Linie auf die Verbesserung der myokardialen Sauerstoffversorgung durch Revaskularisierung der zugrunde liegenden obstruktiven Atherosklerose in Verbindung mit Eingriffen zur Reduzierung des myokardialen Sauerstoffbedarfs ab. Die chronische Behandlung zielt darauf ab, wiederkehrende ischämische Symptome zu reduzieren. Trotz Fortschritten bei der antithrombotischen Therapie, der koronaren Revaskularisation und anderen präventiven Therapien bleibt das Risiko für wiederkehrende Ereignisse in dieser Population erheblich, insbesondere bei Patienten mit Indikatoren für ein höheres Risiko (z. ST-Streckensenkung oder Arrhythmien).

Ranolazin ist ein Piperazinderivat, das antiischämische Wirkungen ohne klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz oder den Blutdruck ausübt. In klinisch relevanten Konzentrationen ist Ranolazin ein Inhibitor der langsam inaktivierenden Komponente des kardialen Natriumstroms (später INa), der die schädlichen Wirkungen im Zusammenhang mit der intrazellulären Natrium- und Kalziumüberladung verringern kann, die eine myokardiale Ischämie begleiten und fördern können. Ranolazin ist als antianginöses Mittel für Patienten mit chronischer Angina pectoris erhältlich. Die Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes (MERLIN)-TIMI 36-Studie demonstrierte die Sicherheit von Ranolazin bei Patienten nach ACS und zeigte auch seine antiarrhythmischen Eigenschaften. Zusätzlich zu den Sicherheitseigenschaften von Ranolazin zeigte die Studie, dass Ranolazin eine signifikante antiischämische Wirkung hatte und die Patienten auf eine therapeutische Dosierung ansprach.

In einer Analyse der 6560 Patienten in MERLIN-TIMI 36 unter Verwendung eines digitalen kontinuierlichen elektrokardiografischen Holter-Monitors für Ischämie (Lifecard CF, Delmar Reynolds wurde den Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung angelegt und blieb 7 Tage lang, einschließlich nach der Entlassung aus dem Krankenhaus) . Die Ergebnisse zeigten, dass mit Ranolazin behandelte Patienten signifikant seltener Arrhythmien aufwiesen. Insbesondere hatten weniger Patienten eine Episode einer ventrikulären Tachykardie mit einer Dauer von ≥ 8 Schlägen, eine supraventrikuläre Tachykardie oder ein neu aufgetretenes Vorhofflimmern. Außerdem waren Pausen ≥ 3 Sekunden mit Ranolazin weniger häufig. Auf der Grundlage dieses Berichts waren weitere Studien zu den antiarrhythmischen Wirkungen von Ranolazin gerechtfertigt.

Vorzeitige ventrikuläre Komplexe (PVCs) treten häufig bei ischämischer Herzkrankheit auf. Eine sehr hohe PVC-Belastung kann symptomatisch sein oder gelegentlich zu einer Kardiomyopathie führen. Der Mechanismus, durch den PVCs Kardiomyopathien oder Symptome verursachen, ist nicht gut verstanden, kann aber mit einer Zunahme der myokardialen Belastung oder Anforderung zusammenhängen. Die Verringerung der PVC-Belastung wurde sowohl mit einer Verbesserung der Ejektionsfraktion als auch der Symptome in Verbindung gebracht. Es wurde auch gezeigt, dass Ranolazin die PVC-Belastung bei Patienten reduziert, die bereits eine optimale medikamentöse Therapie erhalten. Die Schätzung der minimalen Anzahl von PVCs, die erforderlich ist, um mit einer Kardiomyopathie in Verbindung gebracht zu werden, liegt bei etwa 10 %. Tatsächlich wurde festgestellt, dass Probanden, die im 12-Kanal-Elektrokardiogramm zu Studienbeginn Hinweise auf PVCs hatten, ein signifikant höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hatten.

Gegenwärtige Strategien zum Umgang mit komplexen Kardiomyopathien, die durch Arrhythmien verursacht werden, wurden durch die Intoleranz gegenüber der medizinischen Therapie sowie durch die Notwendigkeit einer häufigen Titration und die Entwicklung einer Toleranz erschwert. Patienten mit ischämischer Herzkrankheit haben begrenzte Möglichkeiten für eine antiarrhythmische medikamentöse Therapie. Frühere Studien mit Flecainid und Eicainid bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit zur Kontrolle ventrikulärer Arrhythmien führten zu einer signifikanten und schädlichen proarrhythmischen Wirkung. Aktuelle Behandlungsoptionen für Amiodaron, das signifikante Leber-, Schilddrüsen- und Lungentoxizität hat, oder Sotalol, das signifikante bronchospastische Wirkungen haben kann sowie QT-Verlängerung oder ermüdend und die bei Niereninsuffizienz sorgfältig dosiert werden muss, um eine signifikante QT-Verlängerung und das Risiko einer Proarrhythmie zu vermeiden.

Während die ICD-Therapie für Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion und Anzeichen für instabile ventrikuläre Arrhythmien/plötzlichen Herztod geeignet war, würden häufige oder schwach ausgeprägte ventrikuläre Arrhythmien wie nicht anhaltende VT oder häufige PVCs nicht durch eine ICD-Therapie behandelt werden. Die Ausweitung herkömmlicher Lymphknotentherapien wie Betablocker oder Kalziumkanalblocker wird oft durch marginale systolische Blutdruckwerte und/oder Symptome eingeschränkt.

Angesichts der zunehmenden Prävalenz ischämischer Herzerkrankungen ist es von entscheidender Bedeutung, Therapien zu identifizieren, die neutral auf Herzfrequenz und Blutdruck reagieren, ein gutes Sicherheitsprofil haben und Ischämie und die Belastung durch ventrikuläre Arrhythmien reduzieren können. Letztendlich besteht die Hoffnung, dass sie belastungsinduzierte ischämische Herzveränderungen reduzieren. Zu diesem Zweck ist die Untersuchung der Wirkungen von Ranolazin bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit und einer erhöhten PVC-Last von großem Interesse.