Studie og behandling av visuell dysfunksjon og motorisk utmattelse ved multippel sklerose

Dette prosjektet fokuserer på fatigue, en ekstremt vanlig, men dårlig forstått klage hos pasienter som er rammet av multippel sklerose (MS). Primær tretthet, det vil si tretthet som ikke er sekundær til andre MS-assosierte symptomer (f.eks. søvnforstyrrelse eller depresjon), er en tydelig klinisk enhet og en årsak til alvorlig funksjonshemming hos de fleste pasienter. Ettersom tretthet begrenser hverdagsaktiviteter og forstyrrer treningsbasert rehabilitering, er det avgjørende å forstå dens mekanismer for å forbedre funksjonen og livskvaliteten til veteraner med MS. Primær tretthet er delt inn i to brede kategorier, mental (kognitiv) og fysisk (motorisk) tretthet, sistnevnte er fokus for dette forslaget. Bevis tyder på at primær motorisk tretthet har sin opprinnelse i sentralnervesystemet (CNS), men selv om flere faktorer har blitt påberopt (f.eks. demyelinisering, aksonalt tap, betennelse), mangler fortsatt en nevrofysiologisk modell for å forklare dens underliggende mekanismer.

For det første, med dette prosjektet, foreslår etterforskerne en karakteristisk øyebevegelsesabnormitet, internukleær oftalmoparese (INO), som en enkel og tilgjengelig modell for primær motorisk utmattelse ved MS. INO er ​​en forstyrrelse av binokulær koordinasjon (konjugati), der raske øyebevegelser (saccades) av det addukerende øyet (dvs. øyet som beveger seg mot nesen) er sakte under horisontale blikkskift, på grunn av demyelinisering av en spesifikk CNS-bane (den medial longitudinell fasciculus, MLF). Foreløpige resultater i en liten MS-gruppe av pasienter viser at pasienter med INO viser endringer i okulær konjugasjon (dvs. okulær motorisk tretthet) under en 10-minutters saccadisk tretthetstest, men normale forsøkspersoner gjør det ikke. Etterforskerne antar at okulær motorisk tretthet er representativ for en hovedkomponent av primær motorisk tretthet ved MS, da det sannsynligvis gjenspeiler forringelse av nevrale ledningstrohet langs de demyeliniserte MLF-aksonene. Forskerne tar sikte på å vise at okulær motorisk tretthet forekommer i en større MS-populasjon med INO ved å måle endringer i binokulær konjugasjon på registreringer av øyebevegelser ved å bruke to hovedmål: 1) abdukterende/addukterende øyeforhold for sakkadisk topphastighet (pulsstørrelsesforhold); 2) tidsforskjell i forekomst av toppakselerasjon i det addukterende vs. det abdukterende øyet (pulstidsforsinkelse), under 10-minutters utmattelsestest. Etterforskerne vil avgjøre om okulær motorisk tretthet er assosiert med symptomatisk subjektiv tretthet, vurdert med standard tretthetsspørreskjemaer. For det andre har etterforskerne til hensikt å teste effekten av dalfampridin, en kaliumkanalblokker som forbedrer nevral ledning langs demyeliniserte aksoner, hos MS-pasienter med INO med eller uten assosiert okulær motorisk tretthet. Visuell dysfunksjon hos MS-pasienter med INO er ​​en viktig årsak til funksjonshemming siden de er sterkt begrenset i daglige aktiviteter som kjøring og kan lide ytterligere funksjonshemninger når de utvikler okulær motorisk tretthet under en vedvarende visuell oppgave (f.eks. lesing). Imidlertid er ingen medisinsk behandling tilgjengelig for INO/okulær motorisk tretthet. Foreløpige resultater dokumenterer forbedret binokulær konjugering hos tre MS-pasienter som tar dalfampridin for gangfunksjon (den FDA-godkjente indikasjonen for denne medisinen). Disse dataene viste også forbedring av okulær motorisk tretthet etter dalfampridin hos én pasient. Etterforskerne antar at dalfampridin forbedrer visuell ytelse hos MS-pasienter med INO og motvirker okulær motorisk tretthet og reduserer i sin tur synshemming og forbedrer livskvaliteten. Derfor vil etterforskerne gjennomføre en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind, crossover-forsøk med dalfampridin (10 mg to ganger daglig) av 10 ukers varighet. Før og etter behandling vil etterforskerne vurdere for endringer i binokulær konjugasjon ved øyebevegelsesmål som ovenfor, samt endringer i kliniske mål, som leseskarphet og hastighet, sakkadeytelse, gangytelse, symptomatisk tretthet, synshemming og kvalitet på liv. etterforskerne vil avgjøre om forbedring av visuell ytelse har positive effekter på generell funksjonshemming og livskvalitet for MS-pasienter med INO. Etterforskerne vil også finne ut om det er en assosiasjon mellom respons av øyebevegelse og gangprestasjoner på dalfampridin.