Studie en behandeling van visuele disfunctie en motorische vermoeidheid bij multiple sclerose

Dit project richt zich op vermoeidheid, een veel voorkomende maar slecht begrepen klacht bij patiënten met multiple sclerose (MS). Primaire vermoeidheid, dat wil zeggen vermoeidheid die niet secundair is aan andere MS-geassocieerde symptomen (bijv. slaapstoornis of depressie), is een aparte klinische entiteit en een oorzaak van ernstige invaliditeit bij de meeste patiënten. Aangezien vermoeidheid dagelijkse activiteiten beperkt en rehabilitatie op basis van oefeningen verstoort, is het begrijpen van de mechanismen van cruciaal belang voor het verbeteren van de functie en levenskwaliteit van veteranen met MS. Primaire vermoeidheid wordt verdeeld in twee brede categorieën, mentale (cognitieve) en fysieke (motorische) vermoeidheid, waarbij de laatste centraal staat in dit voorstel. Er zijn aanwijzingen dat primaire motorische vermoeidheid zijn oorsprong vindt in het centrale zenuwstelsel (CZS), maar hoewel verschillende factoren zijn aangevoerd (bijv. Demyelinisatie, axonaal verlies, ontsteking), ontbreekt er nog steeds een neurofysiologisch model om de onderliggende mechanismen te verklaren.

Ten eerste stellen de onderzoekers met dit project een karakteristieke oogbewegingsafwijking voor, internucleaire oftalmoparese (INO), als een eenvoudig en toegankelijk model voor primaire motorische vermoeidheid bij MS. INO is een stoornis van de binoculaire coördinatie (conjugatie), waarbij snelle oogbewegingen (saccades) van het adductieve oog (d.w.z. het oog dat naar de neus beweegt) traag zijn tijdens horizontale blikverschuivingen, als gevolg van demyelinisatie van een specifiek CZS-pad (de mediale longitudinale fasciculus, MLF). Voorlopige resultaten in een kleine groep MS-patiënten tonen aan dat patiënten met INO veranderingen in oculaire conjugatie (d.w.z. oculaire motorische vermoeidheid) vertonen tijdens een 10 minuten durende saccadische vermoeidheidstest, maar normale proefpersonen niet. De onderzoekers veronderstellen dat oculaire motorische vermoeidheid representatief is voor een belangrijk onderdeel van primaire motorische vermoeidheid bij MS, aangezien het waarschijnlijk een verslechtering van de neurale geleidingsgetrouwheid langs de gedemyeliniseerde MLF-axons weerspiegelt. De onderzoekers willen aantonen dat oculaire motorische vermoeidheid optreedt bij een grotere MS-populatie met INO door veranderingen in binoculaire conjugatie te meten op opnames van oogbewegingen met behulp van twee hoofdmetingen: 1) abducerende/adducerende oogverhouding voor saccadische pieksnelheid (pulsgrootteverhouding); 2) tijdsverschil in optreden van piekversnelling in het adductieve vs. het abductieve oog (pulsvertraging), tijdens de 10 minuten durende vermoeidheidstest. De onderzoekers zullen bepalen of oculaire motorische vermoeidheid geassocieerd is met symptomatische subjectieve vermoeidheid zoals beoordeeld met standaard vermoeidheidsvragenlijsten. Ten tweede zijn de onderzoekers van plan de werkzaamheid te testen van dalfampridine, een kaliumkanaalblokker die de neurale geleiding langs gedemyeliniseerde axonen verbetert, bij MS-patiënten met INO met of zonder geassocieerde oculaire motorische vermoeidheid. Visuele disfunctie bij MS-patiënten met INO is een belangrijke oorzaak van invaliditeit, aangezien zij ernstig beperkt zijn in dagelijkse activiteiten zoals autorijden en verdere invaliditeit kunnen oplopen bij het ontwikkelen van oculaire motorische vermoeidheid tijdens een aanhoudende visuele taak (bijvoorbeeld lezen). Er is echter geen medische therapie beschikbaar voor INO/oculaire motorische vermoeidheid. Voorlopige resultaten documenteren verbeterde binoculaire conjugatie bij drie MS-patiënten die dalfampridine gebruikten voor loopstoornissen (de door de FDA goedgekeurde indicatie voor dit medicijn). Deze gegevens toonden ook verbetering van oculaire motorische vermoeidheid na dalfampridine bij één patiënt. De onderzoekers veronderstellen dat dalfampridine de visuele prestaties bij MS-patiënten met INO verbetert en oculaire motorische vermoeidheid tegengaat en op zijn beurt de visuele handicap vermindert en de kwaliteit van leven verbetert. De onderzoekers zullen dus een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, cross-over studie van dalfampridine (10 mg tweemaal daags) van 10 weken uitvoeren. Voor en na de behandeling zullen de onderzoekers veranderingen in binoculaire conjugatie beoordelen door middel van oogbewegingsmetingen zoals hierboven, evenals veranderingen in klinische metingen, zoals leesscherpte en -snelheid, saccadesprestaties, loopprestaties, symptomatische vermoeidheid, visuele handicap en kwaliteit van leven. de onderzoekers zullen bepalen of verbetering van de visuele prestatie positieve effecten heeft op de algehele handicap en kwaliteit van leven van MS-patiënten met INO. De onderzoekers zullen ook bepalen of er een verband bestaat tussen de respons van oogbewegingen en loopprestaties op dalfampridine.