Untersuchung und Behandlung von Sehstörungen und motorischer Ermüdung bei Multipler Sklerose

Dieses Projekt konzentriert sich auf Fatigue, eine extrem häufige, aber kaum verstandene Beschwerde bei Patienten, die von Multipler Sklerose (MS) betroffen sind. Primäre Erschöpfung, d. h. Ermüdung, die nicht sekundär zu anderen MS-assoziierten Symptomen (z. B. Schlafstörungen oder Depression) ist, ist eine eigenständige klinische Einheit und bei den meisten Patienten eine Ursache für schwere Behinderungen. Da Müdigkeit die alltäglichen Aktivitäten einschränkt und die bewegungsbasierte Rehabilitation beeinträchtigt, ist das Verständnis ihrer Mechanismen entscheidend für die Verbesserung der Funktion und Lebensqualität von Veteranen mit MS. Primäre Ermüdung wird in zwei große Kategorien unterteilt, geistige (kognitive) und körperliche (motorische) Erschöpfung, wobei letztere im Mittelpunkt dieses Vorschlags steht. Es gibt Hinweise darauf, dass die primäre motorische Ermüdung ihren Ursprung im Zentralnervensystem (ZNS) hat, aber obwohl mehrere Faktoren angeführt wurden (z. B. Demyelinisierung, Axonverlust, Entzündung), fehlt immer noch ein neurophysiologisches Modell zur Erklärung der zugrunde liegenden Mechanismen.

Erstens schlagen die Forscher mit diesem Projekt eine charakteristische Anomalie der Augenbewegung, die internukleäre Ophthalmoparese (INO), als einfaches und zugängliches Modell für die primäre motorische Ermüdung bei MS vor. INO ist eine Störung der binokularen Koordination (Konjugation), bei der schnelle Augenbewegungen (Sakkaden) des adduktierenden Auges (d. h. das Auge, das sich zur Nase bewegt) während horizontaler Blickverschiebungen langsam sind, aufgrund der Demyelinisierung eines bestimmten ZNS-Wegs (der medialer Längsfaszikulus, MLF). Vorläufige Ergebnisse in einer kleinen MS-Patientengruppe zeigen, dass Patienten mit INO während eines 10-minütigen Sakkaden-Ermüdungstests Veränderungen der Augenkonjugation (d. h. Ermüdung der Augenmotorik) aufweisen, normale Probanden jedoch nicht. Die Forscher nehmen an, dass die Ermüdung der Augenmotorik repräsentativ für eine Hauptkomponente der primären motorischen Ermüdung bei MS ist, da sie wahrscheinlich die Verschlechterung der neuralen Leitungstreue entlang der demyelinisierten MLF-Axone widerspiegelt. Die Forscher wollen zeigen, dass die motorische Ermüdung des Auges in einer größeren MS-Population mit INO auftritt, indem sie Änderungen der binokularen Konjugation bei Augenbewegungsaufzeichnungen mit zwei Hauptmaßnahmen messen: 1) Abduktion/Adduktion des Augenverhältnisses für sakkadische Spitzengeschwindigkeit (Pulsgrößenverhältnis); 2) Zeitunterschied beim Auftreten der Spitzenbeschleunigung im adduktierenden vs. im abduktierenden Auge (Pulszeitverzögerung) während des 10-minütigen Ermüdungstests. Die Prüfärzte werden feststellen, ob die Ermüdung der Augenmotorik mit symptomatischer subjektiver Ermüdung assoziiert ist, wie sie mit Standard-Müdigkeitsfragebögen bewertet wird. Zweitens beabsichtigen die Forscher, die Wirksamkeit von Dalfampridin, einem Kaliumkanalblocker, der die Nervenleitung entlang demyelinisierter Axone verstärkt, bei MS-Patienten mit INO mit oder ohne damit verbundener Ermüdung der Augenbewegung zu testen. Visuelle Dysfunktion bei MS-Patienten mit INO ist eine Hauptursache für Behinderungen, da sie bei täglichen Aktivitäten wie dem Autofahren stark eingeschränkt sind und weitere Behinderungen erleiden können, wenn sie während einer anhaltenden visuellen Aufgabe (z. B. Lesen) eine Ermüdung der Augenmotorik entwickeln. Für INO/okulare motorische Ermüdung steht jedoch keine medizinische Therapie zur Verfügung. Vorläufige Ergebnisse dokumentieren eine verbesserte binokulare Konjugation bei drei MS-Patienten, die Dalfampridin gegen Gangstörungen einnahmen (die von der FDA zugelassene Indikation für dieses Medikament). Diese Daten zeigten bei einem Patienten auch eine Verbesserung der Ermüdung der Augenmotorik nach Dalfampridin. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass Dalfampridin die Sehleistung bei MS-Patienten mit INO verbessert und der Ermüdung der Augenmotorik entgegenwirkt und im Gegenzug die Sehbehinderung verringert und die Lebensqualität verbessert. Daher werden die Forscher eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Crossover-Studie mit Dalfampridin (10 mg zweimal täglich) über 10 Wochen Dauer durchführen. Vor und nach der Behandlung werden die Prüfärzte Änderungen der binokularen Konjugation durch Augenbewegungsmessungen wie oben sowie Änderungen der klinischen Messungen wie Leseschärfe und -geschwindigkeit, Sakkadenleistung, Gangleistung, symptomatische Müdigkeit, Sehbehinderung und Qualität von beurteilen Leben. Die Forscher werden feststellen, ob die Verbesserung der Sehleistung positive Auswirkungen auf die allgemeine Behinderung und die Lebensqualität von MS-Patienten mit INO hat. Die Prüfärzte werden auch feststellen, ob ein Zusammenhang zwischen der Reaktion der Augenbewegung und der Gangleistung auf Dalfampridin besteht.