Studie och behandling av visuell dysfunktion och motorisk trötthet vid multipel skleros

Detta projekt fokuserar på trötthet, en extremt vanlig men dåligt förstådd besvär hos patienter som drabbats av multipel skleros (MS). Primär trötthet, det vill säga trötthet som inte är sekundär till andra MS-associerade symtom (t.ex. sömnstörningar eller depression), är en distinkt klinisk enhet och en orsak till allvarlig funktionsnedsättning hos de flesta patienter. Eftersom trötthet begränsar vardagliga aktiviteter och stör träningsbaserad rehabilitering, är förståelsen av dess mekanismer avgörande för att förbättra funktion och livskvalitet för veteraner med MS. Primär trötthet är uppdelad i två breda kategorier, mental (kognitiv) och fysisk (motorisk) trötthet, den senare är i fokus för detta förslag. Bevis tyder på att primär motorisk trötthet har sitt ursprung i det centrala nervsystemet (CNS), men även om flera faktorer har åberopats (t.ex. demyelinisering, axonal förlust, inflammation), saknas fortfarande en neurofysiologisk modell för att förklara dess underliggande mekanismer.

Först, med detta projekt, föreslår utredarna en karakteristisk ögonrörelseabnormitet, internukleär oftalmopares (INO), som en enkel och tillgänglig modell för primär motorisk trötthet vid MS. INO är en störning av binokulär koordination (konjugacy), där snabba ögonrörelser (sackader) av det addukterande ögat (dvs. ögat som rör sig mot näsan) är långsamma under horisontella blickförskjutningar, på grund av demyelinisering av en specifik CNS-väg (den medial longitudinell fasciculus, MLF). Preliminära resultat i en liten MS-grupp av patienter visar att patienter med INO uppvisar förändringar i okulär konjugation (d.v.s. okulär motorisk trötthet) under ett 10-minuters saccadic trötthetstest, men normala försökspersoner gör det inte. Utredarna antar att okulär motorisk trötthet är representativ för en viktig komponent av primär motorisk trötthet i MS, eftersom det sannolikt återspeglar försämring av neurala ledningsförmåga längs de demyeliniserade MLF-axonerna. Utredarna syftar till att visa att okulär motorisk trötthet förekommer i en större MS-population med INO genom att mäta förändringar av binokulär konjugation på ögonrörelseregistreringar med hjälp av två huvudmått: 1) abducerande/addukterande ögonförhållande för saccadisk topphastighet (pulsstorleksförhållande); 2) tidsskillnad i förekomsten av toppacceleration i det addukterande vs det abducerande ögat (pulstidsfördröjning), under 10-minuters utmattningstestet. Utredarna kommer att avgöra om okulär motorisk trötthet är associerad med symtomatisk subjektiv trötthet som bedömts med standardutmattningsenkäter. För det andra har forskarna för avsikt att testa effektiviteten av dalampridin, en kaliumkanalblockerare som förbättrar neural ledning längs demyeliniserade axoner, hos MS-patienter med INO med eller utan tillhörande okulär motorisk trötthet. Synsstörning hos MS-patienter med INO är en viktig orsak till funktionsnedsättning eftersom de är allvarligt begränsade i dagliga aktiviteter som bilkörning och kan drabbas av ytterligare funktionshinder när de utvecklar okulär motorisk trötthet under en ihållande synuppgift (t.ex. läsning). Däremot finns ingen medicinsk behandling tillgänglig för INO/okulär motorisk trötthet. Preliminära resultat dokumenterar förbättrad binokulär konjugation hos tre MS-patienter som tar dalfampridin för gångnedsättning (den FDA-godkända indikationen för denna medicin). Dessa data visade också förbättring av okulär motorisk trötthet efter dalfampridin hos en patient. Utredarna antar att dalfampridin förbättrar visuell prestanda hos MS-patienter med INO och motverkar okulär motorisk trötthet och i sin tur minskar synnedsättning och förbättrar livskvaliteten. Således kommer utredarna att genomföra en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, crossover-studie av dalfampridin (10 mg två gånger om dagen) på 10 veckor. Före och efter behandling kommer utredarna att bedöma förändringar i binokulär konjugacy genom mätningar av ögonrörelser enligt ovan, såväl som förändringar i kliniska mått, såsom lässkärpa och hastighet, saccades prestanda, gångprestanda, symtomatisk trötthet, synnedsättning och kvalitet på liv. utredarna kommer att avgöra om förbättring av visuell prestanda har positiva effekter på övergripande funktionshinder och livskvalitet för MS-patienter med INO. Utredarna kommer också att avgöra om det finns ett samband mellan reaktion på ögonrörelser och gångprestationer på dalfampridin.