Open Label-studie av KRN23 på osteomalaci hos voksne med X-bundet hypofosfatemi (XLH)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne, i alderen 18 - 65 år, inkludert

2. Diagnose av XLH støttet av klassiske kliniske trekk ved voksen XLH (som kort vekst eller bøyde ben), og minst ett av følgende ved screening:

   • Dokumentert fosfatregulerende gen med homologi til endopeptidaser lokalisert på X-kromosomet (PHEX) PHEX-mutasjonen hos enten pasienten eller i et direkte relatert familiemedlem med passende X-koblet arv
   • Serum intakt FGF23 (iFGF23) nivå > 30 pg/mL ved Kainos-analyse

3. Biokjemiske funn samsvarer med XLH basert på faste over natten (min. 8 timer):

   • Serumfosfor < 2,5 mg/dL ved screening
   • Forholdet mellom renal tubulær maksimal fosfatreabsorpsjonshastighet og glomerulær filtrasjonshastighet (TmP/GFR) < 2,5 mg/dL ved screening
4. Tilstedeværelse av skjelettsmerter tilskrevet XLH/osteomalaci, som definert av en skår på ≥ 4 på spørsmål 3 (BPI-Q3, verste smerte) ved screening. (Skjelettsmerter som etter etterforskerens oppfatning utelukkende tilskrives andre årsaker enn XLH/osteomalaci - for eksempel ryggsmerter eller leddsmerter i nærvær av alvorlig artrose ved røntgenbilde på det anatomiske stedet - i fravær av skjelett smerter som sannsynligvis tilskrives XLH/osteomalaci bør ikke vurderes for kvalifisering)
5. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 60 mL/min (ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-ligningen) eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) eGFR på 45 til <60 mL/min ved screening med bekreftelse på at nyresvikt skyldes ikke nefrokalsinose
6. Gi skriftlig informert samtykke etter at arten av studien er forklart, og før eventuelle forskningsrelaterte prosedyrer. Hvis forsøkspersonen er mindreårig, gi skriftlig samtykke og ha en juridisk autorisert representant som er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke, etter at arten av studien er forklart, og før eventuelle forskningsrelaterte prosedyrer
7. Villig til å gi tilgang til tidligere medisinske journaler for innsamling av biokjemiske og radiografiske data og sykdomshistorie
8. Kvinner i fertil alder må ha en negativ uringraviditetstest ved screening og være villige til å ta ytterligere graviditetstester i løpet av studien. Kvinner som anses å ikke være i fertil alder inkluderer de som har vært i overgangsalderen i minst to år før screening, eller har hatt tubal ligering minst ett år før screening, eller har hatt en total hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
9. Deltakere i fertil alder eller med partnere i fertil alder som ikke har gjennomgått en total hysterektomi eller en bilateral salpingo-ooforektomi og er seksuelt aktive, må samtykke til å bruke to effektive prevensjonsmetoder som bestemt av stedets etterforsker (dvs. orale hormonelle prevensjonsmidler, lapphormonelle prevensjonsmidler, vaginal ring, intrauterin enhet, fysiske dobbelbarrieremetoder, kirurgisk hysterektomi, vasektomi, tubal ligering eller ekte avholdenhet) fra perioden etter signering av informert samtykke til 12 uker etter siste dose av studien legemiddel
10. Må etter etterforskerens mening være villig og i stand til å fullføre alle aspekter av studien, overholde studiebesøksplanen og overholde vurderingene

Ekskluderingskriterier:

1. Bruk av en hvilken som helst farmakologisk vitamin D-metabolitt eller analog (f.eks. calcitriol, doxercalciferol og paricalcitol) innen 2 år før screening
2. Bruk av oralt fosfat innen 2 år før screening
3. Bruk av antacida, acetazolamider og tiazider av aluminiumhydroksid innen 7 dager før screening
4. Bruk av bisfosfonater i de 2 årene før screening
5. Bruk av denosumab i 6 måneder før screening
6. Bruk av teriparatid i de 2 månedene før screening
7. Kronisk bruk av systemiske kortikosteroider definert som mer enn 10 dager i løpet av de 2 månedene før screening
8. Korrigert serumkalsiumnivå ≥ 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) ved screening
9. Serum intakt parathyroidhormon (iPTH) ≥ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening
10. Bruk av medisiner for å undertrykke parathyroidhormon (PTH) (f.eks. cinacalcet) innen 60 dager før screening
11. Protrombintid/partiell tromboplastintid (PT/PTT) utenfor normalområdet ved screening
12. Bevis på sykdom eller bruk av antikoagulerende medisiner (som warfarin, heparin, direkte trombinhemmere eller Xa-hemmere (xabans) som etter utforskerens mening ikke kan avbrytes) som kan øke risikoen for blødning under biopsiprosedyren
13. Gravid eller ammer ved screening eller planlegger å bli gravid (selv eller partner) når som helst i løpet av studien
14. Kan ikke eller vil ikke holde tilbake forbudte medisiner gjennom hele studien
15. Dokumentert avhengighet av narkotika
16. Bruk av KRN23 eller andre terapeutiske monoklonale antistoffer innen 90 dager før screening

17. Bruk av undersøkelsesprodukt eller medisinsk undersøkelsesutstyr innen 30 dager før screening, eller krav om undersøkelsesmiddel før fullføring av alle planlagte studievurderinger.

    ELLER, i Japan, bruk av ethvert undersøkelsesprodukt eller medisinsk utstyr innen 4 måneder før screening, eller krav om undersøkelsesmiddel før fullføring av alle planlagte studievurderinger.

18. Tilstedeværelse eller historie med overfølsomhet, allergiske eller anafylaktiske reaksjoner mot ethvert monoklonalt antistoff eller KRN23 hjelpestoffer som, etter etterforskerens vurdering, gir forsøkspersonen økt risiko for bivirkninger
19. Anamnese med allergisk reaksjon eller bivirkninger på tetracyklin eller demeklocyklin
20. Tidligere positiv test for humant immunsviktvirusantistoff, hepatitt B-overflateantigen og/eller hepatitt C-antistoff
21. Anamnese med tilbakevendende infeksjon (annet enn tannabscesser, som er kjent for å være assosiert med XLH) eller disposisjon for infeksjon, eller kjent immunsvikt
22. Tilstedeværelse av ondartet neoplasma (unntatt basalcellekarsinom)
23. Tilstedeværelse av en samtidig sykdom eller tilstand som ville forstyrre studiedeltakelsen eller påvirke sikkerheten
24. Tilstedeværelse eller historie med enhver tilstand som, etter etterforskerens syn, setter forsøkspersonen i høy risiko for dårlig behandlingsoverholdelse eller for ikke å fullføre studien