Otevřená studie KRN23 o osteomalacii u dospělých s X-vázanou hypofosfatémií (XLH)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 - 65 let včetně

2. Diagnóza XLH podpořená klasickými klinickými rysy dospělé XLH (jako je malá postava nebo ohnuté nohy) a alespoň jedním z následujících při screeningu:

   • Dokumentovaný gen regulující fosfát s homologií s endopeptidázami umístěnými na chromozomu X (PHEX) PHEX mutaci buď u pacienta, nebo u přímo příbuzného člena rodiny s příslušnou X-vázanou dědičností
   • Hladina intaktního FGF23 v séru (iFGF23) > 30 pg/ml podle testu Kainos

3. Biochemické nálezy konzistentní s XLH na základě celonočního hladovění (min. 8 hodin):

   • Sérový fosfor < 2,5 mg/dl při screeningu
   • Poměr renální tubulární maximální reabsorpce fosfátu k rychlosti glomerulární filtrace (TmP/GFR) < 2,5 mg/dl při screeningu
4. Přítomnost skeletální bolesti přisuzované XLH/osteomalacii, jak je definováno skóre ≥ 4 u otázky 3 Brief Pain Inventory (BPI-Q3, Worst Pain) při screeningu. (Bolest skeletu, která je podle názoru zkoušejícího připisována výhradně jiným příčinám než XLH/osteomalacie – například bolest zad nebo bolest kloubů v přítomnosti těžké osteoartrózy podle rentgenového snímku v tomto anatomickém místě – v nepřítomnosti jakékoli kosterní bolest pravděpodobně přisuzovaná XLH/osteomalacii by neměla být považována za způsobilost)
5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min (pomocí rovnice pro spolupráci při epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI]) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) eGFR 45 až <60 ml/min při screeningu s potvrzením, že renální insuficience není způsobena nefrokalcinózou
6. Poskytněte písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před jakýmikoli postupy souvisejícími s výzkumem. Pokud je subjekt nezletilý, poskytněte písemný souhlas a požádejte zákonně oprávněného zástupce ochotného a schopného poskytnout písemný informovaný souhlas, poté, co byla vysvětlena povaha studie, a před jakýmikoli postupy souvisejícími s výzkumem
7. Ochota poskytnout přístup k předchozím lékařským záznamům pro sběr biochemických a radiografických dat a historie onemocnění
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči při screeningu a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy během studie. Ženy považované za ženy, které nemohou otěhotnět, zahrnují ženy, které byly v menopauze alespoň dva roky před screeningem nebo měly podvázání vejcovodů alespoň jeden rok před screeningem, nebo měly totální hysterektomii nebo bilaterální salpingo-ooforektomii.
9. Účastníci ve fertilním věku nebo s partnery ve fertilním věku, kteří nepodstoupili totální hysterektomii nebo bilaterální salpingo-ooforektomii a jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s použitím dvou účinných metod antikoncepce, jak určí zkoušející na místě (tj. perorální hormonální antikoncepce, náplastová hormonální antikoncepce, vaginální kroužek, nitroděložní tělísko, fyzikální dvoubariérové ​​metody, chirurgická hysterektomie, vazektomie, podvázání vejcovodů nebo pravá abstinence) od doby po podpisu informovaného souhlasu do 12 týdnů po poslední dávce studie lék
10. Podle názoru zkoušejícího musí být ochoten a schopen dokončit všechny aspekty studie, dodržovat harmonogram studijní návštěvy a dodržovat hodnocení

Kritéria vyloučení:

1. Použití jakéhokoli farmakologického metabolitu nebo analogu vitaminu D (např. kalcitriol, doxerkalciferol a parikalcitol) během 2 let před screeningem
2. Užívání perorálních fosfátů do 2 let před screeningem
3. Použití antacidů hydroxidu hlinitého, acetazolamidů a thiazidů během 7 dnů před screeningem
4. Použití bisfosfonátů během 2 let před screeningem
5. Použití denosumabu během 6 měsíců před screeningem
6. Použití teriparatidu během 2 měsíců před screeningem
7. Chronické užívání systémových kortikosteroidů definované jako více než 10 dní během 2 měsíců před screeningem
8. Korigovaná hladina vápníku v séru ≥ 10,8 mg/dl (2,7 mmol/l) při screeningu
9. Sérový intaktní parathormon (iPTH) ≥ 2,5násobek horní hranice normy (ULN) při screeningu
10. Užívání léků k potlačení parathormonu (PTH) (například cinakalcet) během 60 dnů před screeningem
11. Protrombinový čas/Parciální tromboplastinový čas (PT/PTT) mimo normální rozsah při screeningu
12. Důkaz o jakémkoli onemocnění nebo užívání antikoagulační medikace (jako je warfarin, heparin, přímé inhibitory trombinu nebo inhibitory Xa (xabany), které podle názoru zkoušejícího nelze přerušit), které mohou zvýšit riziko krvácení během biopsie
13. Těhotenství nebo kojení při screeningu nebo plánování těhotenství (sebe nebo partnera) kdykoli během studie
14. Neschopnost nebo ochotu odepřít zakázané léky v průběhu studie
15. Zdokumentovaná závislost na omamných látkách
16. Použití KRN23 nebo jakékoli jiné terapeutické monoklonální protilátky během 90 dnů před screeningem

17. Použití hodnoceného produktu nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo požadavek na jakoukoli zkoumanou látku před dokončením všech plánovaných hodnocení studie.

    NEBO v Japonsku použití jakéhokoli hodnoceného produktu nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 4 měsíců před screeningem nebo požadavek na jakoukoli zkoumanou látku před dokončením všech plánovaných hodnocení studie.

18. Přítomnost nebo anamnéza jakékoli přecitlivělosti, alergické nebo anafylaktické reakce na jakoukoli monoklonální protilátku nebo pomocnou látku KRN23, která podle úsudku zkoušejícího vystavuje subjekt zvýšenému riziku nežádoucích účinků
19. Anamnéza alergické reakce nebo nežádoucích reakcí na tetracyklin nebo demeklocyklin
20. Předchozí pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B a/nebo protilátky proti hepatitidě C
21. Anamnéza rekurentní infekce (jiné než zubní abscesy, o kterých je známo, že jsou spojeny s XLH) nebo predispozice k infekci nebo známá imunodeficience
22. Přítomnost maligního novotvaru (kromě bazaliomu)
23. Přítomnost souběžného onemocnění nebo stavu, který by narušil účast ve studii nebo ovlivnil bezpečnost
24. Přítomnost nebo anamnéza jakéhokoli stavu, který podle názoru zkoušejícího vystavuje subjekt vysokému riziku špatného dodržování léčby nebo nedokončení studie