Открытое исследование KRN23 на остеомаляцию у взрослых с гипофосфатемией, сцепленной с Х-хромосомой (XLH)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет включительно

2. Диагноз XLH подтверждается классическими клиническими признаками XLH у взрослых (такими как низкий рост или кривые ноги) и по крайней мере одним из следующих признаков при скрининге:

   • Задокументированный ген, регулирующий уровень фосфатов, с гомологией эндопептидаз, расположенных на Х-хромосоме (PHEX) Мутация PHEX либо у пациента, либо у непосредственного члена семьи с соответствующим Х-сцепленным наследованием
   • Уровень интактного FGF23 (iFGF23) в сыворотке > 30 пг/мл по анализу Kainos

3. Биохимические данные, согласующиеся с XLH, на основе ночного голодания (мин. 8 часов):

   • Фосфор в сыворотке < 2,5 мг/дл при скрининге
   • Отношение максимальной скорости реабсорбции фосфатов в почечных канальцах к скорости клубочковой фильтрации (TmP/GFR) < 2,5 мг/дл при скрининге
4. Наличие скелетной боли, связанной с XLH/остеомаляцией, что определяется по баллу ≥ 4 по вопросу 3 Краткой шкалы боли (BPI-Q3, Сильнейшая боль) при скрининге. (Скелетная боль, которая, по мнению исследователя, связана исключительно с причинами, отличными от XLH/остеомаляции, например, боль в спине или боль в суставах при наличии тяжелого остеоартрита на рентгенограмме в этой анатомической локализации, при отсутствии каких-либо скелетных боль, вероятно, связанная с XLH/остеомаляцией, не должна рассматриваться для включения в исследование)
5. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин (с использованием уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI]) или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) рСКФ от 45 до <60 мл/мин при скрининге с подтверждением того, что почечная недостаточность не связана с нефрокальцинозом
6. Предоставлять письменное информированное согласие после объяснения характера исследования и до любых связанных с исследованием процедур. Если субъект несовершеннолетний, предоставить письменное согласие и иметь законного представителя, готового и способного предоставить письменное информированное согласие, после объяснения характера исследования и до любых процедур, связанных с исследованием.
7. Готов предоставить доступ к предыдущим медицинским записям для сбора биохимических и рентгенографических данных и истории болезни
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и быть готовы пройти дополнительные тесты на беременность во время исследования. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, включают тех, кто находился в менопаузе в течение по крайней мере двух лет до скрининга, или у которых была перевязка маточных труб по крайней мере за один год до скрининга, или у которых была тотальная гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия.
9. Участницы с детородным потенциалом или партнеры с детородным потенциалом, которые не перенесли тотальную гистерэктомию или двустороннюю сальпингоовариэктомию и ведут активную половую жизнь, должны дать согласие на использование двух эффективных методов контрацепции, определенных исследователем места (т. пероральные гормональные контрацептивы, пластыри гормональных контрацептивов, вагинальное кольцо, внутриматочная спираль, методы физического двойного барьера, хирургическая гистерэктомия, вазэктомия, перевязка маточных труб или полное воздержание) с периода после подписания информированного согласия до 12 недель после последней дозы исследования лекарство
10. Должен, по мнению исследователя, быть готовым и способным завершить все аспекты исследования, придерживаться графика визитов и выполнять оценки

Критерий исключения:

1. Использование любого фармакологического метаболита или аналога витамина D (например, кальцитриол, доксеркальциферол и парикальцитол) в течение 2 лет до скрининга
2. Использование пероральных фосфатов в течение 2 лет до скрининга
3. Использование антацидов гидроксида алюминия, ацетазоламидов и тиазидов в течение 7 дней до скрининга
4. Использование бисфосфонатов за 2 года до скрининга
5. Использование деносумаба за 6 месяцев до скрининга
6. Использование терипаратида за 2 месяца до скрининга
7. Хроническое использование системных кортикостероидов, определяемое как более 10 дней в течение 2 месяцев до скрининга.
8. Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ 10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) при скрининге
9. Сывороточный интактный паратиреоидный гормон (иПТГ) ≥ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при скрининге
10. Использование лекарств для подавления паратиреоидного гормона (ПТГ) (например, цинакальцет) в течение 60 дней до скрининга
11. Протромбиновое время/частичное тромбопластиновое время (ПВ/ЧТВ) вне нормального диапазона при скрининге
12. Доказательства любого заболевания или использования антикоагулянтов (таких как варфарин, гепарин, прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы Ха (ксабаны), которые, по мнению исследователя, нельзя отменить), которые могут увеличить риск кровотечения во время процедуры биопсии.
13. Беременность или кормление грудью во время скрининга или планирование беременности (самостоятельно или от партнера) в любое время во время исследования
14. Неспособность или нежелание воздерживаться от приема запрещенных препаратов на протяжении всего исследования
15. Документально подтвержденная зависимость от наркотиков
16. Использование KRN23 или любого другого терапевтического моноклонального антитела в течение 90 дней до скрининга

17. Использование исследуемого продукта или исследуемого медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга или потребность в любом исследуемом агенте до завершения всех запланированных оценок исследования.

    ИЛИ, в Японии, использование любого исследуемого продукта или исследуемого медицинского устройства в течение 4 месяцев до скрининга или требование любого исследуемого агента до завершения всех запланированных оценок исследования.

18. Наличие или наличие в анамнезе любых реакций гиперчувствительности, аллергических или анафилактических реакций на любое моноклональное антитело или вспомогательные вещества KRN23, которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта повышенному риску побочных эффектов.
19. Аллергическая реакция или побочные реакции на тетрациклин или демеклоциклин в анамнезе.
20. Наличие в анамнезе положительного теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В и/или антитела к гепатиту С
21. История рецидивирующей инфекции (кроме зубных абсцессов, которые, как известно, связаны с XLH) или предрасположенности к инфекции, или известного иммунодефицита
22. Наличие злокачественного новообразования (кроме базально-клеточного рака)
23. Наличие сопутствующего заболевания или состояния, которое может помешать участию в исследовании или повлиять на безопасность.
24. Наличие или наличие в анамнезе любого состояния, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта высокому риску несоблюдения режима лечения или неполного завершения исследования.