Open-Label-Studie von KRN23 zu Osteomalazie bei Erwachsenen mit X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren

2. Diagnose von XLH gestützt durch klassische klinische Merkmale von erwachsenem XLH (wie Kleinwuchs oder gebeugte Beine) und mindestens einem der folgenden Merkmale beim Screening:

   • Dokumentiertes phosphatregulierendes Gen mit Homologie zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom (PHEX) PHEX-Mutation entweder beim Patienten oder bei einem direkt verwandten Familienmitglied mit entsprechender X-chromosomaler Vererbung
   • Spiegel von intaktem FGF23 (iFGF23) im Serum > 30 pg/ml laut Kainos-Assay

3. Biochemische Befunde konsistent mit XLH basierend auf Fasten über Nacht (min. 8 Stunden):

   • Serum-Phosphor < 2,5 mg/dL beim Screening
   • Verhältnis der maximalen renalen tubulären Phosphatreabsorptionsrate zur glomerulären Filtrationsrate (TmP/GFR) < 2,5 mg/dL beim Screening
4. Vorhandensein von Skelettschmerzen zurückzuführen auf XLH/Osteomalazie, definiert durch eine Punktzahl von ≥ 4 bei Frage 3 des Brief Pain Inventory (BPI-Q3, schlimmster Schmerz) beim Screening. (Skelettschmerzen, die nach Meinung des Prüfarztes ausschließlich anderen Ursachen als XLH/Osteomalazie zugeschrieben werden – zum Beispiel Rückenschmerzen oder Gelenkschmerzen bei Vorliegen einer schweren Osteoarthritis durch Röntgenaufnahme an dieser anatomischen Stelle – bei Fehlen eines Skeletts Schmerzen, die wahrscheinlich auf XLH/Osteomalazie zurückzuführen sind, sollten für die Eignung nicht in Betracht gezogen werden)
5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min (unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-Gleichung) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) eGFR von 45 bis < 60 ml/min beim Screening mit Bestätigung, dass die Niereninsuffizienz ist nicht auf Nephrokalzinose zurückzuführen
6. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab, nachdem die Art der Studie erklärt wurde, und vor allen forschungsbezogenen Verfahren. Wenn der Proband minderjährig ist, geben Sie eine schriftliche Zustimmung und haben Sie einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, der willens und in der Lage ist, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, nachdem die Art der Studie erklärt wurde und vor allen forschungsbezogenen Verfahren
7. Bereit, Zugang zu früheren Krankenakten für die Sammlung von biochemischen und radiologischen Daten und der Krankheitsgeschichte zu gewähren
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen. Zu den Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, gehören diejenigen, die sich vor dem Screening mindestens zwei Jahre in der Menopause befanden oder mindestens ein Jahr vor dem Screening eine Tubenligatur hatten oder sich einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen haben.
9. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter oder mit Partnern im gebärfähigen Alter, die sich keiner totalen Hysterektomie oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie unterzogen haben und sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von zwei wirksamen Verhütungsmethoden zustimmen, die vom Prüfer des Zentrums festgelegt wurden (d. h. orale hormonelle Kontrazeptiva, hormonelle Pflaster-Kontrazeptiva, Vaginalring, Intrauterinpessar, physikalische Doppelbarrieremethoden, chirurgische Hysterektomie, Vasektomie, Tubenligatur oder echte Abstinenz) ab dem Zeitraum nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studie Arzneimittel
10. Muss nach Meinung des Prüfarztes bereit und in der Lage sein, alle Aspekte der Studie abzuschließen, den Studienbesuchsplan einzuhalten und die Bewertungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Die Verwendung eines pharmakologischen Vitamin-D-Metaboliten oder -Analogons (z. Calcitriol, Doxercalciferol und Paricalcitol) innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening
2. Verwendung von oralem Phosphat innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening
3. Verwendung von Aluminiumhydroxid-Antazida, Acetazolamiden und Thiaziden innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening
4. Verwendung von Bisphosphonaten in den 2 Jahren vor dem Screening
5. Verwendung von Denosumab in den 6 Monaten vor dem Screening
6. Verwendung von Teriparatid in den 2 Monaten vor dem Screening
7. Chronische Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, definiert als mehr als 10 Tage in den 2 Monaten vor dem Screening
8. Korrigierter Serumkalziumspiegel ≥ 10,8 mg/dl (2,7 mmol/l) beim Screening
9. Intaktes Parathormon (iPTH) im Serum ≥ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening
10. Verwendung von Medikamenten zur Unterdrückung des Parathormons (PTH) (z. B. Cinacalcet) innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening
11. Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) außerhalb des normalen Bereichs beim Screening
12. Anzeichen einer Krankheit oder Anwendung von gerinnungshemmenden Medikamenten (wie Warfarin, Heparin, direkte Thrombininhibitoren oder Xa-Inhibitoren (Xabans), die nach Ansicht des Prüfarztes nicht abgesetzt werden können), die das Blutungsrisiko während des Biopsieverfahrens erhöhen können
13. Schwanger oder stillend beim Screening oder geplant, zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie schwanger zu werden (selbst oder Partnerin).
14. Unfähig oder nicht bereit, verbotene Medikamente während der gesamten Studie zurückzuhalten
15. Dokumentierte Abhängigkeit von Betäubungsmitteln
16. Verwendung von KRN23 oder eines anderen therapeutischen monoklonalen Antikörpers innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening

17. Verwendung des Prüfprodukts oder Prüfmedizingeräts innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder Anforderung eines Prüfpräparats vor Abschluss aller geplanten Studienbewertungen.

    ODER in Japan die Verwendung eines Prüfprodukts oder Prüfmedizingeräts innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening oder die Anforderung eines Prüfpräparats vor Abschluss aller geplanten Studienbewertungen.

18. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen auf monoklonale Antikörper oder KRN23-Hilfsstoffe, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen aussetzen
19. Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder Nebenwirkungen auf Tetracyclin oder Demeclocyclin
20. Vorgeschichte eines positiven Tests auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus, Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-C-Antikörper
21. Wiederkehrende Infektion in der Vorgeschichte (außer Zahnabszessen, die bekanntermaßen mit XLH assoziiert sind) oder Prädisposition für eine Infektion oder bekannter Immunschwäche
22. Vorhandensein einer bösartigen Neubildung (außer Basalzellkarzinom)
23. Vorhandensein einer gleichzeitigen Krankheit oder eines Zustands, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit beeinträchtigen würde
24. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem hohen Risiko einer schlechten Behandlungscompliance oder eines Nichtabschlusses der Studie aussetzt