Open Label-studie av KRN23 på osteomalaci hos vuxna med X-länkad hypofosfatemi (XLH)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna i åldern 18 - 65 år, inklusive

2. Diagnos av XLH stödd av klassiska kliniska egenskaper hos vuxen XLH (som kortväxthet eller böjda ben), och minst ett av följande vid screening:

   • Dokumenterad fosfatreglerande gen med homologi med endopeptidaser lokaliserade på X-kromosomens (PHEX) PHEX-mutation hos antingen patienten eller i en direkt relaterad familjemedlem med lämplig X-länkad arv
   • Serum intakt FGF23 (iFGF23) nivå > 30 pg/ml enligt Kainos analys

3. Biokemiska fynd som överensstämmer med XLH baserat på fasta över natten (min. 8 timmar):

   • Serumfosfor < 2,5 mg/dL vid screening
   • Förhållandet mellan renal tubulär maximal fosfatreabsorptionshastighet och glomerulär filtrationshastighet (TmP/GFR) < 2,5 mg/dL vid screening
4. Förekomst av skelettsmärta tillskriven XLH/osteomalaci, enligt definitionen av en poäng på ≥ 4 på kort smärtinventering fråga 3 (BPI-Q3, Värsta smärta) vid screening. (Skelettsmärta som, enligt utredarens uppfattning, enbart hänförs till andra orsaker än XLH/osteomalaci - till exempel ryggsmärta eller ledvärk i närvaro av svår artros genom röntgenbild på den anatomiska platsen - i frånvaro av något skelett smärta som sannolikt tillskrivs XLH/osteomalaci bör inte övervägas för kvalificering)
5. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min (med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) eGFR på 45 till <60 ml/min vid screening med bekräftelse på att njurinsufficiens beror inte på nefrokalcinos
6. Ge skriftligt informerat samtycke efter att studiens karaktär har förklarats och före eventuella forskningsrelaterade procedurer. Om försökspersonen är minderårig, ge ett skriftligt samtycke och ha en juridiskt auktoriserad företrädare som är villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke, efter att studiens karaktär har förklarats och före eventuella forskningsrelaterade förfaranden
7. Villig att ge tillgång till tidigare medicinska journaler för insamling av biokemiska och radiografiska data och sjukdomshistoria
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest vid screening och vara villiga att ta ytterligare graviditetstest under studien. Kvinnor som anses inte vara i fertil ålder inkluderar de som har varit i klimakteriet i minst två år före screening, eller som har haft tubal ligering minst ett år före screening, eller som har genomgått en total hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
9. Deltagare i fertil ålder eller med partner i fertil ålder som inte har genomgått en total hysterektomi eller en bilateral salpingo-ooforektomi och som är sexuellt aktiva måste samtycka till att använda två effektiva preventivmetoder som bestämts av platsutredaren (dvs. orala hormonella preventivmedel, plåsterhormonella preventivmedel, vaginalring, intrauterin enhet, fysiska dubbelbarriärmetoder, kirurgisk hysterektomi, vasektomi, tubal ligering eller sann abstinens) från perioden efter undertecknandet av det informerade samtycket till 12 veckor efter sista studiedosen läkemedel
10. Måste, enligt utredarens uppfattning, vara villig och kunna genomföra alla aspekter av studien, följa studiebesöksschemat och följa bedömningarna

Exklusions kriterier:

1. Användning av någon farmakologisk vitamin D-metabolit eller analog (t.ex. calcitriol, doxercalciferol och paricalcitol) inom de 2 åren före screening
2. Användning av oralt fosfat inom 2 år före screening
3. Användning av antacida, acetazolamider och tiazider av aluminiumhydroxid inom 7 dagar före screening
4. Användning av bisfosfonater under 2 år före screening
5. Användning av denosumab under 6 månader före screening
6. Användning av teriparatid under 2 månader före screening
7. Kronisk användning av systemiska kortikosteroider definierat som mer än 10 dagar under de 2 månaderna före screening
8. Korrigerad serumkalciumnivå ≥ 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) vid screening
9. Serum intakt bisköldkörtelhormon (iPTH) ≥ 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screening
10. Användning av medicin för att undertrycka bisköldkörtelhormon (PTH) (t.ex. cinacalcet) inom 60 dagar före screening
11. Protrombintid/partiell tromboplastintid (PT/PTT) utanför det normala intervallet vid screening
12. Bevis på någon sjukdom eller användning av antikoagulerande läkemedel (såsom warfarin, heparin, direkta trombinhämmare eller Xa-hämmare (xabans) som, enligt utredarens åsikt, inte kan avbrytas) som kan öka risken för blödning under biopsiingreppet
13. Gravid eller ammar vid screening eller planerar att bli gravid (själv eller partner) när som helst under studien
14. Kan eller vill inte hålla inne förbjudna mediciner under hela studien
15. Dokumenterat beroende av narkotika
16. Användning av KRN23 eller någon annan terapeutisk monoklonal antikropp inom 90 dagar före screening

17. Användning av prövningsprodukt eller medicinsk utrustning för prövning inom 30 dagar före screening, eller krav på något prövningsmedel innan alla planerade studiebedömningar slutförs.

    ELLER, i Japan, användning av någon undersökningsprodukt eller medicinsk utrustning för prövning inom 4 månader före screening, eller krav på något undersökningsmedel innan alla planerade studiebedömningar slutförs.

18. Närvaro eller historia av överkänslighet, allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot någon monoklonal antikropp eller KRN23-hjälpämnen som, enligt utredarens bedömning, utsätter försökspersonen för ökad risk för biverkningar
19. Historik med allergisk reaktion eller biverkningar mot tetracyklin eller demeklocyklin
20. Tidigare positiva tester för antikropp mot humant immunbristvirus, ytantigen för hepatit B och/eller hepatit C-antikropp
21. Anamnes med återkommande infektioner (andra än tandbölder, som är kända för att vara associerade med XLH) eller predisposition för infektion eller känd immunbrist
22. Förekomst av malign neoplasm (förutom basalcellscancer)
23. Förekomst av en samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle störa studiedeltagandet eller påverka säkerheten
24. Närvaro eller historia av något tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, gör att patienten löper hög risk för dålig behandlingsföljsamhet eller att inte slutföra studien