Estudo aberto de KRN23 na osteomalácia em adultos com hipofosfatemia ligada ao X (XLH)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, de 18 a 65 anos, inclusive

2. Diagnóstico de XLH apoiado por características clínicas clássicas de XLH adulto (como baixa estatura ou pernas arqueadas) e pelo menos um dos seguintes na Triagem:

   • Gene regulador de fosfato documentado com homologia com endopeptidases localizadas no cromossomo X (PHEX) Mutação PHEX no paciente ou em um membro da família diretamente relacionado com herança ligada ao X apropriada
   • Nível sérico de FGF23 intacto (iFGF23) > 30 pg/mL pelo ensaio de Kainos

3. Achados bioquímicos consistentes com XLH com base em jejum noturno (mín. 8 horas):

   • Fósforo sérico < 2,5 mg/dL na triagem
   • Razão da taxa máxima de reabsorção de fosfato tubular renal para a taxa de filtração glomerular (TmP/GFR) < 2,5 mg/dL na triagem
4. Presença de dor esquelética atribuída a XLH/osteomalácia, conforme definido por uma pontuação ≥ 4 na questão 3 do Inventário Breve de Dor (BPI-Q3, Pior Dor) na Triagem. (Dor esquelética que, na opinião do investigador, é atribuída exclusivamente a outras causas além de XLH/osteomalácia - por exemplo, dor nas costas ou nas articulações na presença de osteoartrite grave por radiografia nessa localização anatômica - na ausência de qualquer lesão esquelética dor provavelmente atribuída a XLH/osteomalácia não deve ser considerada para elegibilidade)
5. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min (usando a equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI]) ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) eGFR de 45 a <60 mL/min na triagem com confirmação de que o insuficiência renal não é devida a nefrocalcinose
6. Fornecer consentimento informado por escrito após a natureza do estudo ter sido explicada e antes de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa. Se o sujeito for menor de idade, forneça consentimento por escrito e tenha um representante legalmente autorizado disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito, após a natureza do estudo ter sido explicada e antes de quaisquer procedimentos relacionados à pesquisa
7. Disposto a fornecer acesso a registros médicos anteriores para a coleta de dados bioquímicos e radiográficos e histórico da doença
8. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo na triagem e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais durante o estudo. As mulheres consideradas sem potencial para engravidar incluem aquelas que estiveram na menopausa por pelo menos dois anos antes da triagem, ou tiveram laqueadura tubária pelo menos um ano antes da triagem, ou tiveram uma histerectomia total ou salpingo-ooforectomia bilateral.
9. As participantes com potencial para engravidar ou com parceiros com potencial para engravidar que não foram submetidas a histerectomia total ou salpingo-ooforectomia bilateral e são sexualmente ativas devem consentir em usar dois métodos eficazes de contracepção, conforme determinado pelo investigador do centro (ou seja, anticoncepcionais hormonais orais, anticoncepcionais hormonais adesivos, anel vaginal, dispositivo intrauterino, métodos físicos de dupla barreira, histerectomia cirúrgica, vasectomia, laqueadura tubária ou abstinência verdadeira) desde o período após a assinatura do consentimento informado até 12 semanas após a última dose do estudo medicamento
10. Deve, na opinião do investigador, estar disposto e ser capaz de concluir todos os aspectos do estudo, aderir ao cronograma de visitas do estudo e cumprir as avaliações

Critério de exclusão:

1. Uso de qualquer metabólito ou análogo farmacológico da vitamina D (p. calcitriol, doxercalciferol e paricalcitol) nos 2 anos anteriores à triagem
2. Uso de fosfato oral dentro de 2 anos antes da triagem
3. Uso de antiácidos de hidróxido de alumínio, acetazolamidas e tiazidas nos 7 dias anteriores à triagem
4. Uso de bisfosfonatos nos 2 anos anteriores à triagem
5. Uso de denosumabe nos 6 meses anteriores à triagem
6. Uso de teriparatida nos 2 meses anteriores à triagem
7. Uso crônico de corticosteroides sistêmicos definido como mais de 10 dias nos 2 meses anteriores à triagem
8. Nível de cálcio sérico corrigido ≥ 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) na triagem
9. Hormônio paratireoide intacto sérico (iPTH) ≥ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) na triagem
10. Uso de medicação para suprimir o hormônio da paratireoide (PTH) (cinacalcet, por exemplo) nos 60 dias anteriores à triagem
11. Tempo de protrombina/tempo de tromboplastina parcial (PT/PTT) fora da faixa normal na triagem
12. Evidência de qualquer doença ou uso de medicação anticoagulante (como varfarina, heparina, inibidores diretos da trombina ou inibidores Xa (xabans) que, na opinião do investigador, não podem ser descontinuados) que possam aumentar o risco de sangramento durante o procedimento de biópsia
13. Grávida ou amamentando na triagem ou planejando engravidar (própria ou parceira) a qualquer momento durante o estudo
14. Incapaz ou relutante em reter medicamentos proibidos durante o estudo
15. Dependência documentada de narcóticos
16. Uso de KRN23, ou qualquer outro anticorpo monoclonal terapêutico dentro de 90 dias antes da Triagem

17. Uso de produto experimental ou dispositivo médico experimental dentro de 30 dias antes da triagem, ou exigência de qualquer agente experimental antes da conclusão de todas as avaliações de estudo agendadas.

    OU, no Japão, uso de qualquer produto experimental ou dispositivo médico experimental dentro de 4 meses antes da triagem, ou exigência de qualquer agente experimental antes da conclusão de todas as avaliações de estudo agendadas.

18. Presença ou história de qualquer hipersensibilidade, reações alérgicas ou anafiláticas a qualquer anticorpo monoclonal ou excipientes KRN23 que, na opinião do investigador, coloque o sujeito em risco aumentado de efeitos adversos
19. História de reação alérgica ou reações adversas à tetraciclina ou demeclociclina
20. História prévia de teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo da hepatite C
21. História de infecção recorrente (exceto abscessos dentários, que sabidamente estão associados à XLH) ou predisposição a infecção, ou de imunodeficiência conhecida
22. Presença de neoplasia maligna (exceto carcinoma basocelular)
23. Presença de uma doença ou condição concomitante que interfira na participação no estudo ou afete a segurança
24. Presença ou histórico de qualquer condição que, na visão do investigador, coloque o sujeito em alto risco de má adesão ao tratamento ou de não conclusão do estudo