Studio in aperto di KRN23 sull'osteomalacia negli adulti con ipofosfatemia legata all'X (XLH)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi

2. Diagnosi di XLH supportata dalle classiche caratteristiche cliniche della XLH adulta (come bassa statura o gambe arcuate) e almeno uno dei seguenti allo Screening:

   • Gene di regolazione del fosfato documentato con omologia con le endopeptidasi localizzate sul cromosoma X (PHEX) Mutazione PHEX nel paziente o in un membro della famiglia direttamente imparentato con appropriata ereditarietà legata all'X
   • Livello sierico intatto di FGF23 (iFGF23) > 30 pg/mL mediante dosaggio Kainos

3. Reperti biochimici coerenti con XLH basati sul digiuno notturno (min. 8 ore):

   • Fosforo sierico < 2,5 mg/dL allo screening
   • Rapporto tra velocità massima di riassorbimento tubulare renale del fosfato e velocità di filtrazione glomerulare (TmP/GFR) < 2,5 mg/dL allo screening
4. Presenza di dolore scheletrico attribuito a XLH/osteomalacia, come definito da un punteggio ≥ 4 alla domanda 3 del Brief Pain Inventory (BPI-Q3, Worst Pain) allo Screening. (Dolore scheletrico che, a parere dello sperimentatore, è attribuito esclusivamente a cause diverse da XLH/osteomalacia, ad esempio mal di schiena o dolore articolare in presenza di grave artrosi mediante radiografia in quella sede anatomica, in assenza di qualsiasi il dolore probabilmente attribuito a XLH/osteomalacia non dovrebbe essere considerato per l'ammissibilità)
5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min (utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) eGFR da 45 a <60 mL/min allo Screening con conferma che il l'insufficienza renale non è dovuta a nefrocalcinosi
6. Fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca. Se il soggetto è minorenne, fornire il consenso scritto e disporre di un rappresentante legalmente autorizzato disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto, dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca
7. Disponibilità a fornire l'accesso a precedenti cartelle cliniche per la raccolta di dati biochimici e radiografici e storia della malattia
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo Screening ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza durante lo studio. Le donne considerate non potenzialmente fertili includono quelle che sono state in menopausa per almeno due anni prima dello screening, o che hanno subito la legatura delle tube almeno un anno prima dello screening, o che hanno subito un'isterectomia totale o una salpingooforectomia bilaterale.
9. Le partecipanti in età fertile o con partner in età fertile che non sono state sottoposte a isterectomia totale o a salpingo-ooforectomia bilaterale e sono sessualmente attive devono acconsentire all'uso di due metodi contraccettivi efficaci come determinato dal ricercatore del sito (ad es. contraccettivi ormonali orali, contraccettivi ormonali cerotti, anello vaginale, dispositivo intrauterino, metodi fisici a doppia barriera, isterectomia chirurgica, vasectomia, legatura delle tube o vera astinenza) dal periodo successivo alla firma del consenso informato fino a 12 settimane dopo l'ultima dose dello studio farmaco
10. Deve, secondo il parere dello sperimentatore, essere disposto e in grado di completare tutti gli aspetti dello studio, aderire al programma delle visite di studio e rispettare le valutazioni

Criteri di esclusione:

1. Uso di qualsiasi metabolita o analogo farmacologico della vitamina D (ad es. calcitriolo, doxercalciferolo e paracalcitolo) nei 2 anni precedenti lo screening
2. Uso di fosfato orale entro 2 anni prima dello screening
3. Uso di antiacidi a base di idrossido di alluminio, acetazolammidi e tiazidici entro 7 giorni prima dello screening
4. Uso di bifosfonati nei 2 anni precedenti lo Screening
5. Uso di denosumab nei 6 mesi precedenti lo Screening
6. Uso di teriparatide nei 2 mesi precedenti lo Screening
7. Uso cronico di corticosteroidi sistemici definito come più di 10 giorni nei 2 mesi precedenti lo screening
8. Livello di calcio sierico corretto ≥ 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) allo screening
9. Ormone paratiroideo intatto (iPTH) sierico ≥ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening
10. Uso di farmaci per sopprimere l'ormone paratiroideo (PTH) (cinacalcet per esempio) entro 60 giorni prima dello screening
11. Tempo di protrombina/tempo di tromboplastina parziale (PT/PTT) al di fuori del range normale allo screening
12. Evidenza di qualsiasi malattia o uso di farmaci anticoagulanti (come warfarin, eparina, inibitori diretti della trombina o inibitori Xa (xabans) che, a parere dello sperimentatore, non possono essere interrotti) che possono aumentare il rischio di sanguinamento durante la procedura di biopsia
13. - Gravidanza o allattamento allo Screening o pianificazione di una gravidanza (se stessa o partner) in qualsiasi momento durante lo studio
14. Incapace o riluttante a trattenere i farmaci proibiti durante lo studio
15. Dipendenza documentata da stupefacenti
16. Uso di KRN23 o di qualsiasi altro anticorpo monoclonale terapeutico entro 90 giorni prima dello screening

17. Uso di un prodotto sperimentale o di un dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello Screening o richiesta di qualsiasi agente sperimentale prima del completamento di tutte le valutazioni dello studio programmate.

    OPPURE, in Giappone, uso di qualsiasi prodotto sperimentale o dispositivo medico sperimentale entro 4 mesi prima dello Screening, o richiesta di qualsiasi agente sperimentale prima del completamento di tutte le valutazioni dello studio programmate.

18. Presenza o anamnesi di ipersensibilità, reazioni allergiche o anafilattiche a qualsiasi anticorpo monoclonale o eccipiente KRN23 che, a giudizio dello sperimentatore, pone il soggetto a maggior rischio di effetti avversi
19. Storia di reazioni allergiche o reazioni avverse alla tetraciclina o alla demeclociclina
20. Storia precedente di test positivo per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B e/o anticorpo dell'epatite C
21. Anamnesi di infezione ricorrente (diversa dagli ascessi dentali, noti per essere associati a XLH) o predisposizione all'infezione o immunodeficienza nota
22. Presenza di neoplasia maligna (eccetto carcinoma basocellulare)
23. Presenza di una malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione allo studio o influirebbe sulla sicurezza
24. Presenza o anamnesi di qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, pone il soggetto ad alto rischio di scarsa compliance al trattamento o di mancato completamento dello studio