Open-label studie van KRN23 naar osteomalacie bij volwassenen met X-gebonden hypofosfatemie (XLH)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, in de leeftijd van 18 - 65 jaar, inclusief

2. Diagnose van XLH ondersteund door klassieke klinische kenmerken van volwassen XLH (zoals kleine gestalte of gebogen benen), en ten minste een van de volgende bij screening:

   • Gedocumenteerd fosfaatregulerend gen met homologie met endopeptidasen gelokaliseerd op het X-chromosoom (PHEX) PHEX-mutatie bij de patiënt of bij een direct verwant familielid met geschikte X-gebonden overerving
   • Serum intact FGF23 (iFGF23) niveau > 30 pg/mL door Kainos assay

3. Biochemische bevindingen consistent met XLH op basis van 's nachts vasten (min. 8 uur):

   • Serumfosfor < 2,5 mg/dL bij screening
   • Verhouding tussen maximale fosfaatreabsorptiesnelheid van de niertubuli en glomerulaire filtratiesnelheid (TmP/GFR) < 2,5 mg/dl bij screening
4. Aanwezigheid van skeletpijn toegeschreven aan XLH/osteomalacie, zoals gedefinieerd door een score van ≥ 4 op de Brief Pain Inventory vraag 3 (BPI-Q3, Worst Pain) bij de screening. (Skeletale pijn die, naar de mening van de onderzoeker, uitsluitend wordt toegeschreven aan andere oorzaken dan XLH/osteomalacie, bijvoorbeeld rugpijn of gewrichtspijn in aanwezigheid van ernstige artrose, op röntgenfoto op die anatomische locatie, in afwezigheid van enige skeletale pijn waarschijnlijk toegeschreven aan XLH/osteomalacie komt niet in aanmerking om in aanmerking te komen)
5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-vergelijking) of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) eGFR van 45 tot <60 ml/min bij screening met bevestiging dat de nierinsufficiëntie is niet te wijten aan nefrocalcinose
6. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan onderzoeksgerelateerde procedures. Als de proefpersoon een minderjarige is, schriftelijke toestemming geven en een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger hebben die bereid en in staat is om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan onderzoeksgerelateerde procedures
7. Bereid om toegang te verlenen tot eerdere medische dossiers voor het verzamelen van biochemische en radiografische gegevens en ziektegeschiedenis
8. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben bij de screening en bereid zijn aanvullende zwangerschapstesten te ondergaan tijdens het onderzoek. Tot de vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd worden gerekend, behoren degenen die ten minste twee jaar voorafgaand aan de screening in de menopauze zijn geweest, of die ten minste één jaar voorafgaand aan de screening een afbinding van de eileiders hebben ondergaan, of een totale hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan.
9. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd of met partners in de vruchtbare leeftijd die geen totale hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan en seksueel actief zijn, moeten toestemming geven voor het gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden zoals vastgesteld door de locatieonderzoeker (d.w.z. orale hormonale anticonceptiva, hormonale anticonceptiva met pleisters, vaginale ring, spiraaltje, fysieke dubbele-barrièremethoden, chirurgische hysterectomie, vasectomie, tubaligatie of echte onthouding) vanaf de periode na de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 12 weken na de laatste dosis van het onderzoek medicijn
10. Moet naar de mening van de onderzoeker bereid en in staat zijn om alle aspecten van het onderzoek af te ronden, zich te houden aan het studiebezoekschema en te voldoen aan de beoordelingen

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van een farmacologische vitamine D-metaboliet of analoog (bijv. calcitriol, doxercalciferol en paricalcitol) binnen de 2 jaar vóór de screening
2. Gebruik van oraal fosfaat binnen 2 jaar voor screening
3. Gebruik van antacida, acetazolamiden en thiaziden met aluminiumhydroxide binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening
4. Gebruik van bisfosfonaten in de 2 jaar voorafgaand aan de screening
5. Gebruik van denosumab in de 6 maanden voorafgaand aan de screening
6. Gebruik van teriparatide in de 2 maanden voorafgaand aan de screening
7. Chronisch gebruik van systemische corticosteroïden gedefinieerd als meer dan 10 dagen in de 2 maanden voorafgaand aan de screening
8. Gecorrigeerde serumcalciumspiegel ≥ 10,8 mg/dl (2,7 mmol/l) bij screening
9. Serum intact bijschildklierhormoon (iPTH) ≥ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening
10. Gebruik van medicatie om bijschildklierhormoon (PTH) te onderdrukken (bijvoorbeeld cinacalcet) binnen 60 dagen voorafgaand aan de screening
11. Protrombinetijd/partiële tromboplastinetijd (PT/PTT) buiten het normale bereik bij screening
12. Bewijs van een ziekte of gebruik van anticoagulantia (zoals warfarine, heparine, directe trombineremmers of Xa-remmers (xabans) die naar de mening van de onderzoeker niet kunnen worden stopgezet) die het risico op bloedingen tijdens de biopsieprocedure kunnen vergroten
13. Zwanger of borstvoeding bij Screening of plannen om zwanger te worden (zelf of partner) op enig moment tijdens het onderzoek
14. Niet in staat of niet bereid verboden medicatie achter te houden tijdens het onderzoek
15. Gedocumenteerde afhankelijkheid van verdovende middelen
16. Gebruik van KRN23 of een ander therapeutisch monoklonaal antilichaam binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening

17. Gebruik van onderzoeksproduct of medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of vereiste voor een onderzoeksagent voorafgaand aan de afronding van alle geplande onderzoeksbeoordelingen.

    OF, in Japan, gebruik van een onderzoeksproduct of medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 4 maanden voorafgaand aan de screening, of vereiste voor een onderzoeksagent voorafgaand aan de afronding van alle geplande onderzoeksbeoordelingen.

18. Aanwezigheid of geschiedenis van overgevoeligheid, allergische of anafylactische reacties op een monoklonaal antilichaam of KRN23-hulpstoffen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon een verhoogd risico op bijwerkingen geven
19. Geschiedenis van allergische reactie of bijwerkingen op tetracycline of demeclocycline
20. Voorgeschiedenis van positieve test voor antilichaam tegen humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen en / of hepatitis C-antilichaam
21. Voorgeschiedenis van recidiverende infectie (anders dan tandabcessen, waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met XLH) of aanleg voor infectie, of van bekende immunodeficiëntie
22. Aanwezigheid van maligne neoplasmata (behalve basaalcelcarcinoom)
23. Aanwezigheid van een gelijktijdige ziekte of aandoening die de deelname aan het onderzoek zou verstoren of de veiligheid zou aantasten
24. Aanwezigheid of geschiedenis van een aandoening die, volgens de onderzoeker, de proefpersoon een hoog risico geeft op slechte therapietrouw of het niet voltooien van het onderzoek