Estudio abierto de KRN23 sobre la osteomalacia en adultos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 a 65 años, inclusive

2. Diagnóstico de XLH respaldado por características clínicas clásicas de XLH en adultos (como baja estatura o piernas arqueadas) y al menos uno de los siguientes en la selección:

   • Gen regulador de fosfato documentado con homología con endopeptidasas ubicadas en el cromosoma X (PHEX) Mutación PHEX en el paciente o en un miembro de la familia directamente relacionado con herencia ligada al X apropiada
   • Nivel de FGF23 intacto en suero (iFGF23) > 30 pg/mL por ensayo de Kainos

3. Hallazgos bioquímicos consistentes con XLH basados ​​en ayuno nocturno (mín. 8 horas):

   • Fósforo sérico < 2,5 mg/dl en la selección
   • Relación entre la tasa máxima de reabsorción de fosfato tubular renal y la tasa de filtración glomerular (TmP/GFR) < 2,5 mg/dl en la selección
4. Presencia de dolor esquelético atribuido a XLH/osteomalacia, definido por una puntuación de ≥ 4 en la pregunta 3 del Inventario breve de dolor (BPI-Q3, Peor dolor) en la selección. (Dolor esquelético que, en opinión del investigador, se atribuye únicamente a causas distintas de XLH/osteomalacia, por ejemplo, dolor de espalda o dolor en las articulaciones en presencia de osteoartritis grave por radiografía en esa ubicación anatómica, en ausencia de cualquier lesión esquelética). el dolor probablemente atribuido a XLH/osteomalacia no debe considerarse para la elegibilidad)
5. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min (usando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas [CKD-EPI]) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) TFGe de 45 a <60 ml/min en la selección con confirmación de que la insuficiencia renal no se debe a nefrocalcinosis
6. Proporcionar consentimiento informado por escrito después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación. Si el sujeto es menor de edad, proporcione su consentimiento por escrito y tenga un representante legalmente autorizado dispuesto y capaz de proporcionar su consentimiento informado por escrito, después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
7. Dispuesto a proporcionar acceso a registros médicos previos para la recopilación de datos bioquímicos y radiográficos e historial de enfermedades.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y estar dispuestas a hacerse pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen aquellas que han estado en la menopausia durante al menos dos años antes de la Selección, o que se han sometido a una ligadura de trompas al menos un año antes de la Selección, o que se han sometido a una histerectomía total o salpingooforectomía bilateral.
9. Las participantes en edad fértil o con parejas en edad fértil que no se hayan sometido a una histerectomía total o a una salpingooforectomía bilateral y sean sexualmente activas deben dar su consentimiento para usar dos métodos anticonceptivos efectivos según lo determine el investigador del sitio (es decir, anticonceptivos hormonales orales, anticonceptivos hormonales de parche, anillo vaginal, dispositivo intrauterino, métodos físicos de doble barrera, histerectomía quirúrgica, vasectomía, ligadura de trompas o abstinencia verdadera) desde el período posterior a la firma del consentimiento informado hasta 12 semanas después de la última dosis del estudio droga
10. Debe, en opinión del investigador, estar dispuesto y ser capaz de completar todos los aspectos del estudio, adherirse al programa de visitas del estudio y cumplir con las evaluaciones.

Criterio de exclusión:

1. El uso de cualquier metabolito o análogo farmacológico de la vitamina D (p. calcitriol, doxercalciferol y paricalcitol) en los 2 años anteriores a la selección
2. Uso de fosfato oral dentro de los 2 años antes de la selección
3. Uso de antiácidos de hidróxido de aluminio, acetazolamidas y tiazidas en los 7 días anteriores a la selección
4. Uso de bisfosfonatos en los 2 años previos al Screening
5. Uso de denosumab en los 6 meses previos al Screening
6. Uso de teriparatida en los 2 meses previos al Screening
7. Uso crónico de corticosteroides sistémicos definido como más de 10 días en los 2 meses previos a la Selección
8. Nivel de calcio sérico corregido ≥ 10,8 mg/dl (2,7 mmol/l) en la selección
9. Hormona paratiroidea intacta en suero (iPTH) ≥ 2,5 veces el límite superior normal (LSN) en la selección
10. Uso de medicamentos para suprimir la hormona paratiroidea (PTH) (por ejemplo, cinacalcet) dentro de los 60 días anteriores a la selección
11. Tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial (PT/PTT) fuera del rango normal en la selección
12. Evidencia de cualquier enfermedad o uso de medicamentos anticoagulantes (como warfarina, heparina, inhibidores directos de la trombina o inhibidores Xa (xabans) que, en opinión del investigador, no se pueden suspender) que pueden aumentar el riesgo de sangrado durante el procedimiento de biopsia
13. Embarazada o amamantando en la selección o planea quedar embarazada (propia o de su pareja) en cualquier momento durante el estudio
14. Incapaz o no dispuesto a retener medicamentos prohibidos durante todo el estudio
15. Dependencia documentada de estupefacientes
16. Uso de KRN23 o cualquier otro anticuerpo monoclonal terapéutico dentro de los 90 días anteriores a la selección

17. Uso de un producto en investigación o un dispositivo médico en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección, o requisito de cualquier agente en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.

    O, en Japón, el uso de cualquier producto en investigación o dispositivo médico en investigación dentro de los 4 meses anteriores a la Selección, o el requisito de cualquier agente en investigación antes de completar todas las evaluaciones programadas del estudio.

18. Presencia o antecedentes de hipersensibilidad, reacciones alérgicas o anafilácticas a cualquier anticuerpo monoclonal o excipiente KRN23 que, a juicio del investigador, ponga al sujeto en mayor riesgo de efectos adversos
19. Antecedentes de reacción alérgica o reacciones adversas a la tetraciclina o demeclociclina
20. Antecedentes de prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B y/o anticuerpos contra la hepatitis C
21. Antecedentes de infección recurrente (aparte de los abscesos dentales, que se sabe que están asociados con XLH) o predisposición a la infección, o de inmunodeficiencia conocida
22. Presencia de neoplasia maligna (excepto carcinoma basocelular)
23. Presencia de una enfermedad o condición concurrente que podría interferir con la participación en el estudio o afectar la seguridad
24. Presencia o antecedentes de cualquier afección que, a juicio del investigador, coloque al sujeto en alto riesgo de cumplimiento deficiente del tratamiento o de no completar el estudio