Open Label-undersøgelse af KRN23 om osteomalaci hos voksne med X-bundet hypofosfatæmi (XLH)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde i alderen 18 - 65 år inklusive

2. Diagnose af XLH understøttet af klassiske kliniske træk ved voksen XLH (såsom kort statur eller bøjede ben), og mindst én af følgende ved screening:

   • Dokumenteret fosfatregulerende gen med homologi til endopeptidaser placeret på X-kromosomet (PHEX) PHEX-mutation hos enten patienten eller i et direkte relateret familiemedlem med passende X-bundet arv
   • Serum intakt FGF23 (iFGF23) niveau > 30 pg/mL ved Kainos assay

3. Biokemiske fund i overensstemmelse med XLH baseret på faste natten over (min. 8 timer):

   • Serumfosfor < 2,5 mg/dL ved screening
   • Forholdet mellem renal tubulær maksimal fosfatreabsorptionshastighed og glomerulær filtrationshastighed (TmP/GFR) < 2,5 mg/dL ved screening
4. Tilstedeværelse af knoglesmerter tilskrevet XLH/osteomalaci, som defineret ved en score på ≥ 4 på Brief Pain Inventory spørgsmål 3 (BPI-Q3, Worst Pain) ved screening. (Skeletsmerter, der efter investigatorens opfattelse udelukkende tilskrives andre årsager end XLH/osteomalaci - for eksempel rygsmerter eller ledsmerter ved tilstedeværelse af svær slidgigt ved røntgenbillede på det anatomiske sted - i mangel af skelet smerter, der sandsynligvis tilskrives XLH/osteomalaci, bør ikke overvejes for berettigelse)
5. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 60 mL/min (ved anvendelse af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] ligningen) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) eGFR på 45 til <60 mL/min ved screening med bekræftelse af, at nyreinsufficiens skyldes ikke nefrocalcinose
6. Giv skriftligt informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret, og før eventuelle forskningsrelaterede procedurer. Hvis forsøgspersonen er mindreårig, skal du give skriftligt samtykke og have en juridisk autoriseret repræsentant, der er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret, og før eventuelle forskningsrelaterede procedurer
7. Villig til at give adgang til tidligere lægejournaler til indsamling af biokemiske og radiografiske data og sygdomshistorie
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ uringraviditetstest ved screening og være villige til at få foretaget yderligere graviditetstest under undersøgelsen. Kvinder, der anses for ikke at være i den fødedygtige alder, omfatter dem, der har været i overgangsalderen i mindst to år før screening, eller har haft tubal ligering mindst et år før screening, eller har haft en total hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
9. Deltagere i den fødedygtige alder eller med partnere i den fødedygtige alder, som ikke har gennemgået en total hysterektomi eller en bilateral salpingo-ooforektomi og er seksuelt aktive, skal give samtykke til at bruge to effektive præventionsmetoder som bestemt af stedets efterforsker (dvs. orale hormonelle præventionsmidler, plaster hormonale præventionsmidler, vaginal ring, intrauterin enhed, fysiske dobbeltbarrieremetoder, kirurgisk hysterektomi, vasektomi, tubal ligering eller ægte abstinens) fra perioden efter underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 12 uger efter sidste dosis af undersøgelsen medicin
10. Skal efter investigators mening være villig og i stand til at gennemføre alle aspekter af undersøgelsen, overholde studiebesøgsplanen og overholde vurderingerne

Ekskluderingskriterier:

1. Brug af enhver farmakologisk vitamin D-metabolit eller analog (f.eks. calcitriol, doxercalciferol og paricalcitol) inden for de 2 år før screening
2. Brug af oral fosfat inden for 2 år før screening
3. Brug af antacida, acetazolamider og thiazider af aluminiumhydroxid inden for 7 dage før screening
4. Brug af bisfosfonater i de 2 år forud for screening
5. Brug af denosumab i de 6 måneder før screening
6. Brug af teriparatid i de 2 måneder forud for screening
7. Kronisk brug af systemiske kortikosteroider defineret som mere end 10 dage i de 2 måneder forud for screening
8. Korrigeret serumcalciumniveau ≥ 10,8 mg/dL (2,7 mmol/L) ved screening
9. Serum intakt parathyroidhormon (iPTH) ≥ 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening
10. Brug af medicin til at undertrykke parathyroidhormon (PTH) (f.eks. cinacalcet) inden for 60 dage før screening
11. Protrombintid/partiel tromboplastintid (PT/PTT) uden for normalområdet ved screening
12. Beviser for enhver sygdom eller brug af antikoagulerende medicin (såsom warfarin, heparin, direkte trombinhæmmere eller Xa-hæmmere (xabans), som efter efterforskerens mening ikke kan afbrydes), som kan øge risikoen for blødning under biopsiproceduren
13. Gravid eller ammende ved screening eller planlægger at blive gravid (selv eller partner) når som helst under undersøgelsen
14. Ude af stand til eller uvillig til at tilbageholde forbudt medicin under hele undersøgelsen
15. Dokumenteret afhængighed af narkotika
16. Brug af KRN23 eller ethvert andet terapeutisk monoklonalt antistof inden for 90 dage før screening

17. Brug af forsøgsprodukt eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 30 dage før screening eller krav om et forsøgsmiddel før afslutning af alle planlagte undersøgelsesvurderinger.

    ELLER, i Japan, brug af ethvert afprøvningsprodukt eller medicinsk udstyr til afprøvning inden for 4 måneder forud for screening, eller krav om ethvert forsøgsmiddel før afslutning af alle planlagte undersøgelsesvurderinger.

18. Tilstedeværelse eller historie af enhver overfølsomhed, allergiske eller anafylaktiske reaktioner over for ethvert monoklonalt antistof eller KRN23-hjælpestoffer, der efter investigatorens vurdering giver forsøgspersonen øget risiko for bivirkninger
19. Anamnese med allergisk reaktion eller bivirkninger over for tetracyclin eller demeclocyclin
20. Tidligere positiv test for humant immundefekt virus antistof, hepatitis B overflade antigen og/eller hepatitis C antistof
21. Anamnese med tilbagevendende infektion (bortset fra tandbylder, som vides at være forbundet med XLH) eller disposition for infektion eller kendt immundefekt
22. Tilstedeværelse af ondartet neoplasma (undtagen basalcellekarcinom)
23. Tilstedeværelse af en samtidig sygdom eller tilstand, der ville forstyrre studiedeltagelsen eller påvirke sikkerheden
24. Tilstedeværelse eller historie af enhver tilstand, der efter investigatorens opfattelse placerer forsøgspersonen i høj risiko for dårlig behandlingsefterlevelse eller for ikke at fuldføre undersøgelsen