TVT versus Bulkamid®-injeksjoner i behandling av stressurininkontinens

1. Bakgrunn

   En av tre voksne kvinner lider av daglig urininkontinens. To tredjedeler av urininkontinens er fysisk aktivitetsrelatert stressurininkontinens (SUI). Dersom førstelinjebehandlingen for SUI, trening av bekkenbunnsmuskulaturen, er utilstrekkelig, er behandlingsalternativer suburethral slyngeoperasjon eller transurethral bulking-injeksjon.

   Tension-free Vaginal Tape (TVT) regnes som gullstandarden for behandling av SUI1. TVT-operasjon er en effektiv behandling med effekt så høy som 90 %. TVT utført av en erfaren operatør medfører svært lav risiko for alvorlige komplikasjoner. Følgende komplikasjonsrater er rapportert etter TVT: blæreperforasjon 3,8 %, urinveisinfeksjon 4,1 %, komplikasjoner som krever laparotomi 3,4 %, fullstendig postoperativ urinretensjon 2,3 % og mindre tømningsvansker 7,6 %. Alle disse komplikasjonene eller bivirkningene forekommer hos opptil 20 - 30 % av pasientene. Langtidseffekter av TVT er fortsatt uklare og komplikasjoner som vaginal erosjon eller urinveisfremspring av båndet er bekymringsfulle.

   Bulking agenter skaper en kunstig masse inn i urethral submucosa og i henhold til hypotesen forbedre urethral coaptation og gjenopprette kontinens spesielt når abdominalt trykk økes. Det har også blitt foreslått at midurethral injeksjonsterapi kan øke det sentrale fillervolumet og følgelig øke kraften til urethral sphincter. Flere forskjellige midler har blitt brukt til periuretrale og transuretrale injeksjoner, f.eks. kollagen, etylenvinylalkohol, hyaluronsyre og polyakrylamidhydrogel (PAHG). Noen av disse midlene har imidlertid blitt forlatt på grunn av sikkerhetsproblemer.

   I nordiske land brukes polyakrylamidhydrogel (PAHG) i dag til urethrale injeksjoner. PAHG er biokompatibelt, ikke-biologisk nedbrytbart, ikke-allergifremkallende, ikke-migrerende, atoksisk, stabilt og sterilt. Urethral bulking terapi er minimalt invasiv i naturen og behandling krever ikke sykehusinnleggelse. Prosedyren kan utføres under lokalbedøvelse.

   Effekten av PAHG-injeksjoner ved behandling av stressurininkontinens har variert fra 64 % til 74 % avhengig av den behandlede pasientgruppen. Urethrale injeksjoner har lavere risiko for komplikasjoner enn TVT-operasjon og PAHG har vist svært lav risiko for alvorlige bivirkninger. Bulking terapi har ingen negativ effekt med tanke på mulig påfølgende midurethral slyngeoperasjon.

   Cochrane gjennomgang av uretral injeksjonsterapi konkluderte med at injeksjonsterapi er dårligere enn kirurgi ved 1-års oppfølging, men har en bedre sikkerhetsprofil. Det objektive resultatet og effekten av behandlingen er imidlertid ikke nødvendigvis lik pasienttilfredshet og forbedring av livskvalitet (QOL). En studie av Corcos et al. Sammenligning av kirurgi og kollageninjeksjoner for behandling av SUI viste signifikant bedre resultat i 24-timers padtest for kvinner behandlet med kirurgi sammenlignet med de som ble behandlet med kollageninjeksjoner, men ingen forskjell i pasienttilfredshet og QOL etter 12 måneder mellom de to gruppene. Antall og alvorlighetsgrad av komplikasjoner var mye større i operasjonsgruppen. En spørreskjemastudie som vurderte behandlingsakseptabilitet og behandlingsforventninger hos kvinner med symptomer på nedre urinveier, viste at pasienter har en generell preferanse for mindre invasiv terapi selv med kostnadene for lavere suksessrate.

2. Hypotese og mål med studien

   Randomiserte studier som sammenligner urethral injeksjonsbehandling og TVT mangler. Det var ingen signifikant forskjell i pasienttilfredshet etter urethrale injeksjoner med kollagen og kirurgi. Kirurgisk gruppe i denne studien besto av behandling med slyngeoperasjon, Burch-prosedyre eller nåleblærehalsoppheng. Selv om det ikke er noen komparative studier mellom TVT og Bulkamid®, mangler kunnskapen om kostnadseffektivitet og pasienttilfredshet.

   Denne prospektive randomiserte studien sammenligner TVT- og Bulkamid®-injeksjoner i behandling av SUI.

3. Materialer og metoder

Emner inkludert i denne studien er kvinner som lider av en slik anstrengelsesurininkontinens at en ikke-konservativ behandling er planlagt. De må være villige til å delta i studien.

Pasienter gis muntlig og skriftlig informasjon om studien og randomiseres i to grupper som gjennomgår enten TVT-Exact® eller Bulkamid®.

Studieflyt:

1. Randomisering før behandling
2. Behandling (Bulkamid eller TVT eksakt)
3. Telefonkontakt etter 1 måned
4. Andre Bulkamid-behandling om nødvendig innen 3 måneder etter første behandling
5. 3 måneders oppfølgingsbesøk og vedtak om sekundærbehandling ved behov
6. (Sekundær) TVT-behandling minst 3 måneder etter oppfølgingsbesøk (eller Bulkamid-behandling etter primær TVT-behandling)
7. Ett års oppfølgingsbesøk og beslutninger om videre behandling om nødvendig (re-Bulkamid/TVT?)
8. Spørreskjema 2,3 og 4-år etter behandling, mailkontakt
9. 3-års oppfølgingsbesøk tilbys
10. 5-års oppfølgingsbesøk

Undersøkelser før behandling:

• 2-3 dagers vannlatingsdagbok og standardiserte spørreskjemaskjemaer som vurderer symptomplager (UDI-6, IIQ-7) og innvirkningen av urininkontinens på livskvalitet og seksuell funksjon (RAND-36, PISQ-12)
• Pasientens estimat av plagene forårsaket av SUI (VAS-skala 0 = ingen plager til 10 = veldig mye plager)
• Utelukkelse av urinveisinfeksjon (prøve 2-3 uker før behandling)
• Fysisk undersøkelse: hostestresstest og PVR-måling ved ultralyd, utelukkelse av bekkenorganprolaps og store livmormyomer
• Urodynamikk, om nødvendig for å bekrefte diagnosen
• En stressputetest beskrevet av Svenningsen et al.20 (Padeveiing etter 20 hoppende knekt på stedet og tre kraftige hoste i stående stilling med 300 ml blærevolum. For kvinner som ikke var i stand til å utføre testen ble den modifisert versjon til 10 hoste i stående stilling).

Undersøkelser etter behandlingen:

• Post-void gjenværende urinvolum (hvis
• Smerte i VAS-skala (0=ingen smerte til 10= verst mulig smerte pasienten kan forestille seg)
• Spørsmål om: vil pasienten anbefale behandlingen til en god venn?
• Var smerten under behandlingen: som pasienten forventet, mindre, verre?

Undersøkelser ved oppfølgingsbesøk (3 måneder, 1 år, 3 år, 5 år):

• Gynekologisk undersøkelse (med ultralyd)
• Hostestresstest med 200 til 250 fylling i blæren
• Stress PAD-test beskrevet tidligere
• PVR-måling
• Utelukkelse av urinveisbehandling til pasienter med sviktende respons eller symptomer på infeksjon
• Spørreskjema (RAND-36, UDI 6, IIQ-7)
• Smerter i VAS-skala
• Tilfredshet til behandling i VAS-skala
• Spørsmål om: vil pasienten anbefale behandlingen til en god venn?
• Lengden på sykefraværet etter operasjonen, eventuelt annet besøk hos andre helsepersonell
• Analyse av effekten av behandlingen mot anstrengelsesurininkontinens i kategorier: helt restituert, delvis restituert, ingen endring, verre symptomer, kan ikke svare.

Kirurgen, som utførte prosedyren, vil ikke utføre oppfølgingsbesøk. Spørreskjemaer (RAND 36, UDI-6, IIQ-7, PISQ-12) vil bli samlet inn fra pasientene to til fire år etter behandling via post. Også ovenfor nevnte analyse av effekten av behandlingen og ytterligere spørsmål om mulig inkontinens er samlet inn.

Analysen av mulige uønskede hendelser (komplikasjoner) av behandlingen vil bli utført under operasjonen og etter den under hele oppfølgingstiden. Bivirkningene vil bli kategorisert som relatert til behandlingen, eventuelt relatert til behandlingen og ikke relatert til behandlingen.

TVT behandling

TVT vil bli utført i lokalbedøvelse (70 - 100 ml 0,25 % prilocain cum epinefrin) med i.v. smertestillende medisin fentanyl to doser og mer på forespørsel. Operasjonen vil bli utført med TVT-Exact®-settet. Operasjon kan utføres poliklinisk eller i operasjonsstue avhengig av pasientens medisinske tilstand. Cystoskopi vil bli utført etter settet med bånd. En hostestresstest med 250 til 300 ml blæreoppfyllelse vil vise riktig spenning på tapen. Før operasjonen vil det gis et profylaktisk antibiotikum av Cefuroxim 1,5 g i.v (Dalacin 900 mg i.v ved allergi mot penicillin). Pasienten kan reise hjem etter 2 til 4 timers oppfølging, når PVR er under 150 ml. Det anbefales en sykemelding på 5 dager.

Alle brukte medisiner, behandlingsvarighet, oppfølgingstid og tidspunkt for når pasienter forlater sykehuset skrives ned samt start på vannlating. Smerte spørres i VAS-skala 0 til 10 (maksimal og total VAS) og pasientens blir bedt om å beskrive om smerten under behandlingen var som forventet/mindre/mer.

Bulkamid®- injeksjoner

Urethrale injeksjoner vil bli utført poliklinisk under lokalbedøvelse (10 ml lidokain, to injeksjoner på begge sider av urinrøret). Bulkamid-injeksjonene vil være transurethrale fire injeksjoner (0,2 - 1 ml) på steder "ti, to og fem og syv" innenfor 0,5 til 1 cm fra overgangen mellom blæren og urinrøret.

Ytterligere injeksjoner vil unngås og kan kun injiseres hvis de første injeksjonene mislykkes. Etter operasjonen tisser pasienten for å tømme blæren. PVR kontrolleres etter behandlingen med ultralyd samtidig med evaluering av stabiliteten til Bulkamid-injeksjonene. Behandlingen vil bli fotografert som før og etter stillbilder for senere vurdering.

Alle brukte medisiner, behandlingsvarighet, oppfølgingstid og tidspunkt for når pasienter forlater sykehuset skrives ned samt start på vannlating. Smerte spørres i VAS-skala 0 til 10 (maksimal og total VAS) og pasientens blir bedt om å beskrive om smerten under behandlingen var som forventet/mindre/mer.

Dersom den gitte behandlingen ikke klarer å behandle anstrengelsesurinkontinens eller anstrengelsesurininkontinensen kommer tilbake etter en stund, kan en TVT- eller Bulkamid®-operasjon (re-)foretas etter oppfølgingsbesøket. Den primære behandlingen etter én Bulkamid®-injeksjon er en sekundær injeksjon etter oppfølgingsbesøk. Bulkamid®-injeksjoner forstyrrer ikke etterfølgende TVT-drift og omvendt.

Re-injeksjoner av Bulkamid vil bli gjort på grunnlag av å "fylle opp hullene" etter primærbehandling. Med andre ord gjøres de i henhold til situasjonen sett under andre behandling. Behandlingene er fotografert før og etter (stillbilder).

Prøvestørrelse

Studien vil bli utført som en non-inferiority studie basert på pasienttilfredshet priser. Pasienttilfredshetsraten på VAS-skala ≥80 ble antatt hos 80 % og 75 % av TVT- og Bulkamid-pasientene. Hvis det er en reell forskjell i favør av standardbehandling på 5 %, må 192 pasienter (96 per gruppe) være 80 % sikre på at den øvre grensen for et ensidig 95 % konfidensintervall vil utelukke en forskjell i favør. av standardgruppen på mer enn 20 %. Det ble antatt en frafallsrate på 10 % og 212 kvinner var planlagt å randomisere (1:1) i denne studien.

Randomiseringstall

Randomiseringstallene vil bli generert før starten av studien og forseglet i ugjennomsiktige konvolutter. Randomisering vil utføres ved hjelp av et datamaskinassistert tilfeldig blokkeringssystem (R Development Core Team, 2006, Greg Snow, 2006) med permutert randomisering for kliniske studier med tilfeldige blokker. Tilfeldige blokker på 4 til 6 kvinner ble brukt. Til sammen 250 tilfeldige tall vil bli generert.

Tidsplan

Registreringen av pasientene vil skje innen utgangen av 2017. Primær oppfølging og rapportering av første utfall vil skje innen 2018.

Etisk grunn

Effektiviteten eller komplikasjonene av operasjoner for stressurinkontinens er vist, men en randomisert sammenligning av TVT og urinrørsinjeksjon mangler. Derfor er denne studien nødvendig. Denne studien vil også gi informasjon om kostnadseffektiviteten og pasienttilfredsheten til disse behandlingene. Dette er en sammenligning mellom en mer effektiv TVT-operasjon som har høyere risiko for komplikasjoner og en sannsynligvis mindre effektive, men sikrere Bulkamid®- injeksjoner. TVT-operasjon kan utføres etter Bulkamid®-behandling og Bulkamid®-injeksjoner forstyrrer ikke den påfølgende TVT-behandlingen.