TVT kontra Bulkamid®-Iniekcje w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu

1. Tło

   Co trzecia dorosła kobieta cierpi na codzienne nietrzymanie moczu. Dwie trzecie przypadków nietrzymania moczu to wysiłkowe nietrzymanie moczu związane z aktywnością fizyczną (WNM). Jeśli leczenie pierwszego rzutu w przypadku WNM, czyli trening mięśni dna miednicy, jest niewystarczające, opcjami leczenia są operacja podcewkowa lub przezcewkowa iniekcja zwiększająca objętość.

   Beznapięciowa taśma dopochwowa (TVT) jest uważana za złoty standard w leczeniu WNM1. Operacja TVT jest skuteczną metodą leczenia, której skuteczność sięga 90%. TVT wykonywana przez doświadczonego operatora niesie ze sobą bardzo małe ryzyko poważnych powikłań. Po TVT odnotowano następujące częstości powikłań: perforacja pęcherza moczowego 3,8%, infekcja dróg moczowych 4,1%, powikłania wymagające laparotomii 3,4%, całkowite zatrzymanie moczu po operacji 2,3% i niewielkie trudności w oddawaniu moczu 7,6%. Wszystkie te powikłania lub skutki uboczne występują nawet u 20-30% pacjentów. Długoterminowe skutki TVT są nadal niejasne, a powikłania, takie jak nadżerki pochwy lub wystawanie taśmy z dróg moczowych, budzą niepokój.

   Substancje wypełniające tworzą sztuczną masę w błonie podśluzówkowej cewki moczowej i zgodnie z hipotezą poprawiają koaptację cewki moczowej i przywracają wstrzemięźliwość zwłaszcza przy wzroście ciśnienia w jamie brzusznej. Sugerowano również, że terapia iniekcyjna do cewki moczowej może zwiększać objętość centralnego wypełniacza, aw konsekwencji zwiększać siłę zwieracza cewki moczowej. Do wstrzyknięć okołocewkowych i przezcewkowych stosowano kilka różnych środków, np. kolagen, alkohol etylenowinylowy, kwas hialuronowy i hydrożel poliakryloamidowy (WWAG). Jednak niektóre z tych agentów zostały porzucone ze względów bezpieczeństwa.

   W krajach nordyckich hydrożel poliakryloamidowy (PAHG) jest obecnie używany do iniekcji do cewki moczowej. WWA są biokompatybilne, nie ulegają biodegradacji, nie powodują alergii, nie migrują, są nietoksyczne, stabilne i sterylne. Terapia wypełniająca cewkę moczową ma charakter minimalnie inwazyjny, a leczenie nie wymaga hospitalizacji. Zabieg można wykonać w znieczuleniu miejscowym.

   Skuteczność iniekcji PAHG w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu wahała się od 64% do 74% w zależności od leczonej grupy pacjentów. Zastrzyki do cewki moczowej mają mniejsze ryzyko powikłań niż operacja TVT, a PAHG wykazało bardzo niskie ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych. Terapia wypełniająca nie ma negatywnego wpływu na ewentualną późniejszą operację slingu śródcewkowego.

   Przegląd Cochrane dotyczący terapii iniekcyjnych do cewki moczowej wykazał, że terapie iniekcyjne są gorsze od operacji po rocznej obserwacji, ale mają lepszy profil bezpieczeństwa. Jednak obiektywny wynik i efekt leczenia niekoniecznie są tożsame z satysfakcją pacjenta i poprawą jakości życia (QOL). Badanie przeprowadzone przez Corcos i in. porównanie operacji i wstrzyknięć kolagenu w leczeniu WNM wykazało istotnie lepsze wyniki w 24-godzinnym teście wkładek u kobiet leczonych chirurgicznie w porównaniu z kobietami leczonymi wstrzyknięciami kolagenu, ale bez różnicy w zadowoleniu pacjentek i QOL po 12 miesiącach między obiema grupami. Liczba i nasilenie powikłań były znacznie większe w grupie operowanej. Badanie kwestionariuszowe oceniające akceptowalność leczenia i oczekiwania wobec leczenia u kobiet z objawami ze strony dolnych dróg moczowych wykazało, że pacjentki generalnie preferują leczenie mniej inwazyjne, nawet kosztem niższego wskaźnika powodzenia.

2. Hipoteza i cele badań

   Brakuje randomizowanych badań porównujących leczenie iniekcyjne do cewki moczowej i TVT. Nie stwierdzono istotnej różnicy w zadowoleniu pacjentów po wstrzyknięciu kolagenu do cewki moczowej i zabiegu chirurgicznym. Grupę operacyjną w tym badaniu stanowili leczeni z użyciem temblaka, metodą Burcha lub igłowymi podwieszeniami szyi pęcherza moczowego. Chociaż nie ma badań porównawczych pomiędzy TVT i Bulkamid®, brakuje wiedzy na temat opłacalności i zadowolenia pacjentów.

   To prospektywne, randomizowane badanie porównuje iniekcje TVT i Bulkamid® w leczeniu WNM.

3. Materiały i metody

Podmiotami objętymi niniejszym badaniem są kobiety cierpiące na wysiłkowe nietrzymanie moczu na tyle, że planowane jest leczenie niezachowawcze. Muszą być chętni do udziału w badaniu.

Pacjenci otrzymują ustne i pisemne informacje na temat badania i są losowo przydzielani do dwóch grup poddawanych TVT-Exact® lub Bulkamid®.

Przebieg nauki:

1. Randomizacja przed leczeniem
2. Leczenie (dokładnie Bulkamid lub TVT)
3. Kontakt telefoniczny po 1 miesiącu
4. Drugie leczenie preparatem Bulkamid, jeśli to konieczne, w ciągu 3 miesięcy po pierwszym zabiegu
5. Wizyta kontrolna za 3 miesiące i ewentualne decyzje o leczeniu wtórnym
6. (Drugorzędne) leczenie TVT co najmniej 3 miesiące po wizycie kontrolnej (lub leczenie produktem Bulkamid po pierwotnym leczeniu TVT)
7. Roczna wizyta kontrolna i ewentualne decyzje o dalszym leczeniu (re-Bulkamid/TVT?)
8. Ankiety 2,3 i 4 lata po leczeniu, kontakt mailowy
9. Oferowana wizyta kontrolna po 3 latach
10. Wizyta kontrolna po 5 latach

Badania przed leczeniem:

• 2-3 dniowy dziennik mikcji i wystandaryzowane kwestionariusze oceniające nasilenie objawów (UDI-6, IIQ-7) oraz wpływ nietrzymania moczu na jakość życia i funkcje seksualne (RAND-36, PISQ-12)
• Oszacowanie przez pacjenta cierpienia spowodowanego WNM (skala VAS od 0 = brak cierpienia do 10 = bardzo duże cierpienie)
• Wykluczenie infekcji dróg moczowych (próbka 2-3 tygodnie przed zabiegiem)
• Badanie fizykalne: próba wysiłkowa kaszlu i pomiar PVR ultrasonograficznie, wykluczenie wypadania narządów miednicy mniejszej i dużych mięśniaków macicy
• Badanie urodynamiczne, jeśli jest potrzebne do potwierdzenia diagnozy
• Test obciążeniowy opisany przez Svenningsena i wsp.20 (Ważenie podkładu po 20 podskokach w miejscu i trzech silnych kaszlach w pozycji stojącej z objętością pęcherza 300 ml. Dla kobiet niezdolnych do wykonania testu zmodyfikowano wersję do 10 kaszlnięć w pozycji stojącej).

Badania po zabiegu:

• Objętość zalegającego moczu po mikcji (jeśli
• Ból w skali VAS (0 = brak bólu do 10 = najgorszy możliwy ból, jaki pacjent może sobie wyobrazić)
• Pytanie: czy pacjentka poleciłaby zabieg znajomemu?
• Czy ból w trakcie leczenia: zgodnie z oczekiwaniami pacjentki był mniejszy, gorszy?

Badania na wizytach kontrolnych (3 miesiące, 1 rok, 3 lata, 5 lat):

• Badanie ginekologiczne (z USG)
• Test wysiłkowy na kaszel z wypełnieniem pęcherza od 200 do 250
• Test stresu PAD opisany wcześniej
• pomiar PVR
• Wykluczenie leczenia dróg moczowych u pacjentów z nieskuteczną odpowiedzią lub objawami infekcji
• Kwestionariusze (RAND-36, UDI 6, IIQ-7)
• Ból w skali VAS
• Zadowolenie z leczenia w skali VAS
• Pytanie: czy pacjentka poleciłaby zabieg znajomemu?
• Długość zwolnienia lekarskiego po operacji, ewentualne inne wizyty u innych świadczeniodawców
• Analiza skuteczności leczenia wysiłkowego nietrzymania moczu w kategoriach: całkowite wyleczenie, częściowe wyleczenie, brak zmian, nasilenie objawów, nie można odpowiedzieć.

Chirurg, który wykonywał zabieg, nie będzie przeprowadzał wizyt kontrolnych. Kwestionariusze (RAND 36, UDI-6, IIQ-7, PISQ-12) będą zbierane od pacjentów od dwóch do czterech lat po leczeniu drogą pocztową. Zebrano również wspomnianą powyżej analizę skuteczności leczenia oraz dalsze pytania dotyczące możliwego nietrzymania moczu.

Analiza ewentualnych zdarzeń niepożądanych (powikłania) zabiegu zostanie przeprowadzona w trakcie zabiegu i po nim w całym okresie obserwacji. Działania niepożądane zostaną sklasyfikowane jako związane z leczeniem, prawdopodobnie związane z leczeniem i niezwiązane z leczeniem.

leczenie TTV

TVT będzie wykonywana w znieczuleniu miejscowym (70 - 100 ml 0,25% prylokainy z epinefryną) z i.v. leki przeciwbólowe fentanyl dwie dawki i więcej na życzenie. Operacja zostanie przeprowadzona za pomocą zestawu TVT-Exact®. Operacja może być przeprowadzona poliklinicznie lub w sali operacyjnej w zależności od stanu zdrowia pacjenta. Cystoskopia zostanie wykonana po zestawie taśm. Test wysiłkowy na kaszel z wypełnieniem pęcherza od 250 do 300 ml wykaże prawidłowe napięcie taśmy. Przed operacją podany zostanie profilaktycznie antybiotyk Cefuroksym 1,5 g i.v. (Dalacin 900 mg i.v. w przypadku uczulenia na penicylinę). Pacjent może wrócić do domu po 2-4 godzinach obserwacji, gdy PVR spadnie poniżej 150 ml. Zalecane jest 5-dniowe zwolnienie lekarskie.

Odnotowuje się wszystkie stosowane leki, czas trwania leczenia, czas obserwacji i czas opuszczenia szpitala przez pacjenta oraz początek oddawania moczu. Ból jest pytany w skali VAS od 0 do 10 (maksymalny i całkowity VAS), a pacjent jest proszony o opisanie, czy ból podczas leczenia był zgodny z oczekiwaniami/mniejszy/większy.

Bulkamid®- iniekcje

Iniekcje do cewki moczowej będą wykonywane poliklinicznie w znieczuleniu miejscowym (10 ml lidokainy, dwie iniekcje po obu stronach cewki moczowej). Wstrzyknięcia produktu Bulkamid będą to cztery wstrzyknięcia przezcewkowe (0,2 - 1 ml) w miejsca "na godzinie dziesiątej, drugiej, piątej i siódmej" w odległości od 0,5 do 1 cm od połączenia pęcherza moczowego z cewką moczową.

Unika się dodatkowych wstrzyknięć i można je wstrzykiwać tylko wtedy, gdy pierwsze wstrzyknięcia nie powiodą się. Po operacji pacjent oddaje mocz w celu opróżnienia pęcherza. PVR sprawdza się po leczeniu ultradźwiękami jednocześnie z oceną stabilności wstrzyknięć Bulkamidu. Zabieg zostanie sfotografowany jak przed i po zdjęciach do późniejszej oceny.

Odnotowuje się wszystkie stosowane leki, czas trwania leczenia, czas obserwacji i czas opuszczenia szpitala przez pacjenta oraz początek oddawania moczu. Ból jest pytany w skali VAS od 0 do 10 (maksymalny i całkowity VAS), a pacjent jest proszony o opisanie, czy ból podczas leczenia był zgodny z oczekiwaniami/mniejszy/większy.

Jeśli zastosowane leczenie nie przyniosło rezultatu w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu lub po jakimś czasie powraca wysiłkowe nietrzymanie moczu, po wizycie kontrolnej można (ponownie) wykonać zabieg TVT lub Bulkamid®. Podstawowym leczeniem po jednym wstrzyknięciu preparatu Bulkamid® jest wstrzyknięcie wtórne po wizycie kontrolnej. Iniekcje Bulkamid® nie zakłócają późniejszej pracy TVT i odwrotnie.

Ponowne wstrzyknięcia preparatu Bulkamid będą wykonywane na zasadzie „uzupełnienia braków” po leczeniu pierwotnym. Innymi słowy, są one wykonywane zgodnie z sytuacją obserwowaną podczas drugiego zabiegu. Zabiegi są sfotografowane przed i po (zdjęcia nieruchome).

Wielkość próbki

Badanie zostanie przeprowadzone jako próba non-inferiority oparta na wskaźnikach zadowolenia pacjentów. Wskaźnik zadowolenia pacjentów w skali VAS ≥80 przyjęto u 80% i 75% pacjentów z TVT i Bulkamid. Jeśli istnieje rzeczywista różnica na korzyść standardowego leczenia wynosząca 5%, to wymaga się, aby 192 pacjentów (96 na grupę) miało 80% pewności, że górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności wykluczy różnicę na korzyść grupy standardowej o ponad 20%. Przyjęto 10% odsetek osób przerywających naukę, aw tym badaniu planowano randomizację 212 kobiet (1:1).

Liczby losowe

Numery randomizacji zostaną wygenerowane przed rozpoczęciem badania i zapieczętowane w nieprzezroczystych kopertach. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu wspomaganego komputerowo systemu bloków losowych (R Development Core Team, 2006, Greg Snow, 2006) z randomizacją permutowaną dla losowych bloków prób klinicznych. Zastosowano losowe bloki od 4 do 6 kobiet. W sumie zostanie wygenerowanych 250 liczb losowych.

Harmonogram

Rekrutacja pacjentów zostanie przeprowadzona do końca 2017 roku. Podstawowe działania następcze i raportowanie pierwszych wyników nastąpi w 2018 r.

Powód etyczny

Wykazano skuteczność lub powikłania operacji wysiłkowego nietrzymania moczu, ale brakuje randomizowanego porównania TVT i iniekcji do cewki moczowej. Dlatego to badanie jest potrzebne. Badanie to dostarczy również informacji na temat opłacalności i zadowolenia pacjentów z tych metod leczenia. Jest to porównanie bardziej skutecznej operacji TVT, która wiąże się z większym ryzykiem powikłań, z prawdopodobnie mniej skutecznymi, ale bezpieczniejszymi zastrzykami Bulkamid®. Operację TVT można wykonać po leczeniu preparatem Bulkamid®, a iniekcje preparatu Bulkamid® nie kolidują z kolejnym zabiegiem TVT.