TVT versus Bulkamid®-Injektionen bei der Behandlung von Belastungsharninkontinenz

1. Hintergrund

   Eine von drei erwachsenen Frauen leidet unter täglicher Harninkontinenz. Zwei Drittel der Harninkontinenz sind körperliche Belastungsinkontinenz (SUI). Reicht die Erstlinienbehandlung bei SUI, dem Training der Beckenbodenmuskulatur, nicht aus, stehen als Therapieoptionen die suburethrale Schlingenoperation oder die transurethrale Quellungsinjektion zur Verfügung.

   Tension-free Vaginal Tape (TVT) gilt als Goldstandard für die Behandlung von SUI1. Die TVT-Operation ist eine wirksame Behandlung mit einer Wirksamkeit von bis zu 90 %. Die TVT, die von einem erfahrenen Operateur durchgeführt wird, birgt ein sehr geringes Risiko für schwerwiegende Komplikationen. Folgende Komplikationsraten wurden nach TVT berichtet: Blasenperforation 3,8 %, Harnwegsinfekt 4,1 %, Komplikationen, die eine Laparotomie erforderten 3,4 %, vollständiger postoperativer Harnverhalt 2,3 % und geringfügige Miktionsschwierigkeiten 7,6 %. All diese Komplikationen oder Nebenwirkungen treten bei bis zu 20 - 30 % der Patienten auf. Langzeitwirkungen von TVT sind noch unklar und Komplikationen wie vaginale Erosion oder Harnwegsvorwölbung des Tapes sind besorgniserregend.

   Füllstoffe erzeugen eine künstliche Masse in der Submukosa der Urethra und verbessern laut Hypothese die Koaptation der Urethra und stellen die Kontinenz wieder her, insbesondere wenn der abdominale Druck erhöht wird. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Injektionstherapie in die Mitte der Harnröhre das Volumen des zentralen Füllstoffs und folglich die Kraft des Schließmuskels der Harnröhre erhöhen kann. Mehrere unterschiedliche Mittel wurden für periurethrale und transurethrale Injektionen verwendet, z. Kollagen, Ethylenvinylalkohol, Hyaluronsäure und Polyacrylamid-Hydrogel (PAHG). Einige dieser Agenten wurden jedoch aus Sicherheitsgründen aufgegeben.

   In den nordischen Ländern wird Polyacrylamid-Hydrogel (PAHG) heutzutage für Harnröhreninjektionen verwendet. PAHG ist biokompatibel, nicht biologisch abbaubar, nicht allergen, nicht migrierend, atoxisch, stabil und steril. Die Urethral Bulking-Therapie ist minimal-invasiv und die Behandlung erfordert keinen Krankenhausaufenthalt. Der Eingriff kann unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden.

   Die Wirksamkeit von PAHG-Injektionen bei der Behandlung von Belastungsharninkontinenz schwankte je nach behandelter Patientengruppe zwischen 64 % und 74 %. Harnröhreninjektionen haben ein geringeres Komplikationsrisiko als TVT-Operationen und PAHG hat ein sehr geringes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gezeigt. Die Bulking-Therapie hat keinen negativen Einfluss im Hinblick auf eine mögliche spätere mediothrale Schlingenoperation.

   Der Cochrane-Review zu urethralen Injektionstherapien kam zu dem Schluss, dass Injektionstherapien bei der 1-jährigen Nachbeobachtung einer Operation unterlegen sind, aber ein besseres Sicherheitsprofil aufweisen. Das objektive Ergebnis und die Wirkung der Behandlung sind jedoch nicht unbedingt gleichbedeutend mit der Patientenzufriedenheit und der Verbesserung der Lebensqualität (QOL). Eine Studie von Corcos et al. Der Vergleich von Chirurgie und Kollageninjektionen zur Behandlung von SUI zeigte ein signifikant besseres Ergebnis im 24-Stunden-Pad-Test für Frauen, die mit einer Operation behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die mit Kollageninjektionen behandelt wurden, aber keinen Unterschied in der Patientenzufriedenheit und QOL nach 12 Monaten zwischen den beiden Gruppen. Anzahl und Schwere der Komplikationen waren in der Operationsgruppe viel größer. Eine Fragebogenstudie zur Bewertung der Behandlungsakzeptanz und der Behandlungserwartungen bei Frauen mit Symptomen der unteren Harnwege zeigte, dass die Patienten eine generelle Präferenz für eine weniger invasive Therapie haben, selbst auf Kosten einer geringeren Erfolgsrate.

2. Hypothese und Ziele der Studie

   Randomisierte Studien, die eine urethrale Injektionsbehandlung und eine TVT vergleichen, fehlen. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Patientenzufriedenheit nach Harnröhreninjektionen mit Kollagen und Operationen. Die chirurgische Gruppe in dieser Studie bestand aus einer Behandlung mit Schlingenoperation, Burch-Verfahren oder Nadelblasenhalssuspensionen. Während es keine Vergleichsstudien zwischen TVT und Bulkamid® gibt, fehlt das Wissen über Wirtschaftlichkeit und Patientenzufriedenheit.

   Diese prospektive randomisierte Studie vergleicht TVT- und Bulkamid®-Injektionen bei der Behandlung von SUI.

3. Materialen und Methoden

In diese Studie eingeschlossene Probanden sind Frauen, die an einer solchen Belastungsharninkontinenz leiden, dass eine nicht-konservative Behandlung geplant ist. Sie müssen bereit sein, an der Studie teilzunehmen.

Die Patienten werden mündlich und schriftlich über die Studie informiert und in zwei Gruppen randomisiert, die sich entweder TVT-Exact® oder Bulkamid® unterziehen.

Studienablauf:

1. Randomisierung vor der Behandlung
2. Behandlung (Bulkamid oder TVT exakt)
3. Telefonischer Kontakt nach 1 Monat
4. Zweite Bulkamid-Behandlung ggf. innerhalb von 3 Monaten nach Erstbehandlung
5. 3 Monate Nachsorge und ggf. Entscheidung über Zweitbehandlung
6. (Sekundäre) TVT-Behandlung mindestens 3 Monate nach dem Kontrollbesuch (oder Bulkamid-Behandlung nach primärer TVT-Behandlung)
7. Einjähriger Kontrollbesuch und ggf. Entscheidung über weitere Behandlungen (Re-Bulkamid/TVT?)
8. Fragebögen 2, 3 und 4 Jahre nach Behandlung, Mailkontakt
9. 3-Jahres-Follow-up-Besuch angeboten
10. 5-Jahres-Follow-up-Besuch

Untersuchungen vor der Behandlung:

• 2-3-tägiges Miktionstagebuch und standardisierte Fragebögen zur Beurteilung der Symptombelastung (UDI-6, IIQ-7) und der Auswirkungen der Harninkontinenz auf die Lebensqualität und die Sexualfunktion (RAND-36, PISQ-12)
• Patienteneinschätzung der durch SUI verursachten Belastung (VAS-Skala 0 = keine Belastung bis 10 = sehr starke Belastung)
• Ausschluss Harnwegsinfekt (Probe 2-3 Wochen vor Behandlung)
• Körperliche Untersuchung: Hustenbelastungstest und PVR-Messung per Ultraschall, Ausschluss Beckenbodensenkung und großer Uterusmyome
• Urodynamik, falls erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen
• Ein Stress-Pad-Test beschrieben von Svenningsen et al.20 (Pad-Wiegen nach 20 Hampelmännern auf der Stelle und drei kräftigen Husten im Stehen mit 300 ml Blasenvolumen. Für Frauen, die den Test nicht durchführen konnten, wurde die Version auf 10 Husten im Stehen modifiziert).

Untersuchungen nach der Behandlung:

• Restharnvolumen nach der Entleerung (ggf
• Schmerzen in der VAS-Skala (0 = keine Schmerzen bis 10 = schlimmstmögliche Schmerzen, die sich der Patient vorstellen kann)
• Frage: Würde der Patient die Behandlung einem guten Freund weiterempfehlen?
• War der Schmerz während der Behandlung: wie vom Patienten erwartet, weniger, schlimmer?

Untersuchungen bei Folgebesuchen (3 Monate, 1 Jahr, 3 Jahre, 5 Jahre):

• Gynäkologische Untersuchung (mit Ultraschall)
• Hustenbelastungstest mit 200 bis 250 Füllungen in der Blase
• Stress-PAD-Test, der zuvor beschrieben wurde
• PVR-Messung
• Ausschluss einer Behandlung der Harnwege bei Patienten mit erfolglosem Ansprechen oder Symptomen einer Infektion
• Fragebögen (RAND-36, UDI 6, IIQ-7)
• Schmerzen in der VAS-Skala
• Zufriedenheit mit der Behandlung in der VAS-Skala
• Frage: Würde der Patient die Behandlung einem guten Freund weiterempfehlen?
• Die Dauer des Krankenstands nach der Operation, mögliche andere Besuche bei anderen Gesundheitsdienstleistern
• Analyse der Wirksamkeit der Behandlung gegen Belastungsharninkontinenz in Kategorien: vollständig genesen, teilweise genesen, keine Veränderung, schlimmere Symptome, kann nicht beantwortet werden.

Der Chirurg, der den Eingriff durchgeführt hat, führt keine Nachsorgeuntersuchungen durch. Fragebögen (RAND 36, UDI-6, IIQ-7, PISQ-12) werden von den Patienten zwei bis vier Jahre nach der Behandlung per Post abgeholt. Auch die oben erwähnte Analyse der Wirksamkeit der Behandlung und weitere Fragen zu einer möglichen Inkontinenz werden erhoben.

Die Analyse möglicher Nebenwirkungen (Komplikationen) der Behandlung erfolgt während der Operation und danach während der gesamten Nachsorgezeit. Die Nebenwirkungen werden als behandlungsbedingt, möglicherweise behandlungsbedingt und nicht behandlungsbedingt kategorisiert.

TVT-Behandlung

Die TVT wird unter örtlicher Betäubung (70 - 100 ml 0,25 % Prilocain mit Epinephrin) mit i.v. Schmerzmittel Phentanyl zwei Dosen und mehr auf Anfrage. Der Betrieb wird mit dem TVT-Exact®-Kit durchgeführt. Die Operation kann je nach Gesundheitszustand des Patienten poliklinisch oder in einem Operationssaal durchgeführt werden. Nach dem Tape-Set wird eine Zystoskopie durchgeführt. Ein Hustenbelastungstest mit 250 bis 300 ml Blasenfüllung zeigt die richtige Spannung des Tapes. Vor der Operation wird ein prophylaktisches Antibiotikum Cefuroxim 1,5 g i.v. (Dalacin 900 mg i.v. bei Penicillinallergie) gegeben. Der Patient kann nach 2 bis 4 Stunden Nachsorge nach Hause gehen, wenn der PVR unter 150 ml liegt. Eine Krankschreibung von 5 Tagen wird empfohlen.

Alle eingenommenen Medikamente, die Behandlungsdauer, die Nachsorgezeit und der Zeitpunkt, zu dem die Patienten das Krankenhaus verlassen, werden ebenso notiert wie der Beginn des Wasserlassens. Der Schmerz wird auf einer VAS-Skala von 0 bis 10 (maximaler und totaler VAS) abgefragt und der Patient wird gebeten zu beschreiben, ob der Schmerz während der Behandlung wie erwartet/weniger/mehr war.

Bulkamid®-Injektionen

Harnröhreninjektionen werden poliklinisch unter örtlicher Betäubung durchgeführt (10 ml Lidocain, zwei Injektionen auf beiden Seiten der Harnröhre). Bei den Bulkamid-Injektionen handelt es sich um vier transurethrale Injektionen (0,2–1 ml) an den Stellen „zehn, zwei, fünf und sieben Uhr“ innerhalb von 0,5 bis 1 cm von der Blase-Harnröhren-Verbindung.

Zusätzliche Injektionen werden vermieden und können nur injiziert werden, wenn die ersten Injektionen fehlschlagen. Nach der Operation uriniert der Patient, um die Blase zu entleeren. Der PVR wird nach der Behandlung mit Ultraschall gleichzeitig mit der Beurteilung der Stabilität der Bulkamid-Injektionen überprüft. Die Behandlung wird als Vorher-Nachher-Standbilder zur späteren Auswertung fotografiert.

Alle eingenommenen Medikamente, die Behandlungsdauer, die Nachsorgezeit und der Zeitpunkt, zu dem die Patienten das Krankenhaus verlassen, werden ebenso notiert wie der Beginn des Wasserlassens. Der Schmerz wird auf einer VAS-Skala von 0 bis 10 (maximaler und totaler VAS) abgefragt und der Patient wird gebeten zu beschreiben, ob der Schmerz während der Behandlung wie erwartet/weniger/mehr war.

Wenn die gegebene Behandlung die Belastungsharninkontinenz nicht behandelt oder die Belastungsharninkontinenz nach einiger Zeit wiederkehrt, kann eine TVT- oder Bulkamid®-Operation nach dem Kontrollbesuch (erneut) durchgeführt werden. Die Primärbehandlung nach einer Bulkamid®-Injektion ist eine Sekundärinjektion nach dem Kontrollbesuch. Bulkamid®-Injektionen beeinträchtigen die nachfolgende TVT-Operation nicht und umgekehrt.

Wiederinjektionen von Bulkamid werden auf der Grundlage des „Auffüllens der Lücken“ nach der Primärbehandlung durchgeführt. Mit anderen Worten, sie werden gemäß der Situation durchgeführt, die während der zweiten Behandlung gesehen wird. Die Behandlungen werden vorher und nachher fotografiert (Standbilder).

Stichprobengröße

Die Studie wird als Nicht-Unterlegenheitsstudie basierend auf Patientenzufriedenheitsraten durchgeführt. Bei 80 % bzw. 75 % der TVT- und Bulkamid-Patienten wurde eine Patientenzufriedenheit auf der VAS-Skala ≥ 80 angenommen. Bei einem echten Unterschied zugunsten der Standardbehandlung von 5 % müssen 192 Patienten (96 pro Gruppe) zu 80 % sicher sein, dass die obere Grenze eines einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls einen Unterschied zugunsten der Standardbehandlung ausschließt der Standardgruppe von mehr als 20 %. Es wurde eine Dropout-Rate von 10 % angenommen und 212 Frauen sollten in dieser Studie randomisiert (1:1) werden.

Randomisierungsnummern

Die Randomisierungsnummern werden vor Beginn der Studie generiert und in undurchsichtigen Umschlägen versiegelt. Die Randomisierung wird unter Verwendung eines computergestützten Zufallsblocksystems (R Development Core Team, 2006, Greg Snow, 2006) mit permutierter Randomisierung für klinische Studien mit Zufallsblöcken durchgeführt. Es wurden zufällige Blöcke von 4 bis 6 Frauen verwendet. Insgesamt werden 250 Zufallszahlen generiert.

Zeitplan

Die Aufnahme der Patienten erfolgt bis Ende des Jahres 2017. Das primäre Follow-up und die Berichterstattung über die ersten Ergebnisse werden im Jahr 2018 erfolgen.

Ethischer Grund

Die Wirksamkeit bzw. Komplikationen von Operationen bei Belastungsharninkontinenz sind belegt, ein randomisierter Vergleich von TVT und Harnröhreninjektion fehlt jedoch. Daher wird diese Studie benötigt. Diese Studie wird auch Informationen über die Kostenwirksamkeit und Patientenzufriedenheit dieser Behandlungen liefern. Dies ist ein Vergleich zwischen einer effektiveren TVT-Operation, die ein höheres Komplikationsrisiko birgt, und einer wahrscheinlich weniger effektiven, aber sichereren Bulkamid®-Injektion. Eine TVT-Operation kann nach einer Bulkamid®-Behandlung durchgeführt werden und Bulkamid®-Injektionen beeinträchtigen die nachfolgende TVT-Behandlung nicht.