TVT versus Bulkamid®-injekce v léčbě stresové močové inkontinence

1. Pozadí

   Jedna ze tří dospělých žen trpí každodenní močovou inkontinencí. Dvě třetiny močové inkontinence tvoří stresová inkontinence moči (SUI) související s fyzickou aktivitou. Pokud je léčba první volby SUI, trénink svalů pánevního dna, nedostatečná, možností léčby je suburetrální slingová operace nebo transuretrální objemová injekce.

   Vaginální páska bez napětí (TVT) je považována za zlatý standard pro léčbu SUI1. Operace TVT je účinná léčba s účinností až 90 %. TVT prováděná zkušeným operátorem s sebou nese velmi nízké riziko závažných komplikací. Po TVT byly hlášeny následující komplikace: perforace močového měchýře 3,8 %, infekce močových cest 4,1 %, komplikace vyžadující laparotomii 3,4 %, úplná pooperační retence moči 2,3 % a drobné mikční potíže 7,6 %. Všechny tyto komplikace nebo nežádoucí účinky se vyskytují až u 20 - 30 % pacientů. Dlouhodobé účinky TVT jsou stále nejasné a problematické jsou komplikace, jako je vaginální eroze nebo protruze močového traktu.

   Objemová činidla vytvářejí umělou hmotu do uretrální submukózy a podle hypotézy zlepšují koaptaci uretry a obnovují kontinenci zejména při zvýšeném abdominálním tlaku. Bylo také navrženo, že miduretrální injekční terapie může zvýšit objem centrální výplně a následně zvýšit výkon uretrálního svěrače. Pro periuretrální a transuretrální injekce bylo použito několik různých činidel, např. kolagen, ethylenvinylalkohol, kyselina hyaluronová a polyakrylamidový hydrogel (PAHG). Někteří z těchto agentů však byli opuštěni kvůli bezpečnostním problémům.

   V severských zemích se polyakrylamidový hydrogel (PAHG) v současnosti používá pro uretrální injekce. PAHG je biokompatibilní, biologicky nerozložitelný, nealergenní, nemigrační, atoxický, stabilní a sterilní. Uretrální objemová terapie má minimálně invazivní povahu a léčba nevyžaduje hospitalizaci. Zákrok lze provést v lokální anestezii.

   Účinnost injekcí PAHG při léčbě stresové inkontinence moči se pohybovala od 64 % do 74 % v závislosti na léčené skupině pacientů. Uretrální injekce mají nižší riziko komplikací než operace TVT a PAHG prokázala velmi nízké riziko závažných nežádoucích účinků. Bulking terapie nemá negativní efekt z hlediska možné následné operace miduretrálního závěsu.

   Cochranův přehled o uretrálních injekčních terapiích dospěl k závěru, že injekční terapie jsou horší než chirurgické zákroky po 1 roce sledování, ale mají lepší bezpečnostní profil. Objektivní výsledek a účinek léčby se však nemusí nutně rovnat spokojenosti pacienta a zlepšení kvality života (QOL). Studie Corcos et al. srovnání chirurgického zákroku a kolagenových injekcí pro léčbu SUI prokázalo významně lepší výsledek ve 24hodinovém testu tampónu u žen léčených chirurgickým zákrokem ve srovnání s těmi, které byly léčeny kolagenovými injekcemi, ale žádný rozdíl ve spokojenosti pacientů a QOL po 12 měsících mezi těmito dvěma skupinami. Počet a závažnost komplikací byly mnohem vyšší v chirurgické skupině. Dotazníková studie hodnotící přijatelnost léčby a očekávání léčby u žen se symptomy dolních močových cest prokázala, že pacientky obecně preferují méně invazivní terapii i za cenu nižší úspěšnosti.

2. Hypotéza a cíle studie

   Chybí randomizované studie srovnávající léčbu uretrální injekcí a TVT. Nebyl žádný významný rozdíl ve spokojenosti pacientů po uretrálních injekcích kolagenu a operaci. Chirurgická skupina v této studii sestávala z léčby slingovou operací, Burchovou procedurou nebo jehlovou suspenzí hrdla močového měchýře. Zatímco neexistují žádné srovnávací studie mezi TVT a Bulkamid®, chybí znalosti o efektivitě nákladů a spokojenosti pacientů.

   Tato prospektivní randomizovaná studie srovnává injekce TVT a Bulkamid® v léčbě SUI.

3. Materiály a metody

Subjekty zahrnuté do této studie jsou ženy trpící takovou stresovou inkontinencí moči, že je plánována nekonzervativní léčba. Musí být ochotni se studie zúčastnit.

Pacienti dostávají ústní a písemné informace o studii a jsou randomizováni do dvou skupin podstupujících buď TVT-Exact® nebo Bulkamid®.

Průběh studie:

1. Randomizace před léčbou
2. Léčba (přesná Bulkamid nebo TVT)
3. Telefonický kontakt po 1 měsíci
4. Druhá léčba Bulkamidem v případě potřeby do 3 měsíců po první léčbě
5. 3měsíční následná návštěva a rozhodnutí o sekundární léčbě, pokud je to nutné
6. (Sekundární) léčba TVT alespoň 3 měsíce po následné návštěvě (nebo léčba Bulkamidem po primární léčbě TVT)
7. Jednoroční následná návštěva a rozhodnutí o další léčbě, pokud je to nutné (re-Bulkamid/TVT?)
8. Dotazníky 2,3 a 4 roky po léčbě, mailový kontakt
9. Nabízena 3letá následná návštěva
10. 5letá následná návštěva

Vyšetření před léčbou:

• 2-3denní mikční deník a standardizované dotazníkové formuláře hodnotící příznakovou tíseň (UDI-6, IIQ-7) a dopad močové inkontinence na kvalitu života a sexuální funkce (RAND-36, PISQ-12)
• Pacientův odhad úzkosti způsobeného SUI (VAS stupnice 0 = žádný stres až 10 = velmi velký stres)
• Vyloučení infekce močových cest (vzorek 2-3 týdny před léčbou)
• Fyzikální vyšetření: zátěžový test na kašel a měření PVR ultrazvukem, vyloučení prolapsu pánevních orgánů a velkých děložních myomů
• Urodynamika, pokud je potřeba k potvrzení diagnózy
• Zátěžový test podložky popsaný Svenningsenem a kol.20 (podložka vážená po 20 skákáních na místě a třech silných zakašlání ve stoje s objemem močového měchýře 300 ml. Ženám, které nemohly test provést, byla upravena verze na 10 zakašlání ve stoje).

Vyšetření po ošetření:

• Zbytkový objem moči po vyprázdnění (pokud
• Bolest na stupnici VAS (0 = žádná bolest až 10 = nejhorší možná bolest, jakou si pacient dokáže představit)
• Otázka: doporučil by pacient léčbu svému dobrému příteli?
• Byla bolest během léčby: jak pacient očekával, menší, horší?

Vyšetření při následných návštěvách (3 měsíce, 1 rok, 3 roky, 5 let):

• Gynekologické vyšetření (ultrazvuk)
• Zátěžový test na kašel s 200 až 250 náplněmi močového měchýře
• Zátěžový PAD test popsaný dříve
• Měření PVR
• Vyloučení léčby močových cest u pacientů se selháním odpovědi nebo symptomy infekce
• Dotazníky (RAND-36, UDI 6, IIQ-7)
• Bolest v měřítku VAS
• Spokojenost s léčbou v měřítku VAS
• Otázka: doporučil by pacient léčbu svému dobrému příteli?
• Délka pracovní neschopnosti po operaci, případná další návštěva u jiných poskytovatelů zdravotních služeb
• Analýza účinnosti léčby stresové inkontinence moči v kategoriích: plně uzdraveno, částečně uzdraveno, žádná změna, horší příznaky, nelze odpovědět.

Chirurg, který zákrok prováděl, nebude provádět následné návštěvy. Dotazníky (RAND 36, UDI-6, IIQ-7, PISQ-12) budou od pacientů shromažďovány dva až čtyři roky po léčbě prostřednictvím pošty. Dále jsou shromážděny výše uvedené analýzy účinnosti léčby a další otázky týkající se možné inkontinence.

Během operace a po ní bude po celou dobu sledování prováděna analýza případných nežádoucích účinků (komplikací) léčby. Nežádoucí účinky budou kategorizovány jako související s léčbou, případně související s léčbou a nesouvisející s léčbou.

TVT léčba

TVT bude provedena v lokální anestezii (70 - 100 ml 0,25% prilocain cum epinefrin) s i.v. léky proti bolesti fentanyl dvě dávky a více na vyžádání. Obsluha bude provedena pomocí sady TVT-Exact®. Operace může být provedena poliklinikou nebo na operačním sále v závislosti na zdravotním stavu pacienta. Cystoskopie bude provedena po sadě pásek. Zátěžový test na kašel s naplněním močového měchýře 250 až 300 ml ukáže správné napětí tejpu. Před operací bude podáváno profylaktické antibiotikum Cefuroxim 1,5 g i.v. (Dalacin 900 mg i.v. při alergii na penicilin). Pacient může jít domů po 2 až 4 hodinách sledování, kdy je PVR pod 150 ml. Doporučuje se nemocenská v délce 5 dnů.

Zapisují se všechny užívané léky, délka léčby, doba sledování a doba, kdy pacienti opouštějí nemocnici, stejně jako začátek pomočování. Bolest je dotazována na stupnici VAS 0 až 10 (maximální a celková VAS) a pacient je požádán, aby popsal, zda bolest během léčby byla očekávaná/menší/více.

Bulkamid®- injekce

Uretrální injekce budou prováděny poliklinicky v lokální anestezii (10 ml lidokainu, dvě injekce na obě strany močové trubice). Bulkamid-injekce budou transuretrální čtyři injekce (0,2 - 1 ml) v místech "deset, dvě a pět a sedm hodin" ve vzdálenosti 0,5 až 1 cm od spojení močového měchýře a močové trubice.

Další injekce se vyhnou a lze je aplikovat pouze v případě, že první injekce selžou. Po operaci se pacient vymočí, aby vyprázdnil močový měchýř. PVR se kontroluje po ošetření ultrazvukem současně s hodnocením stability injekcí Bulkamidu. Ošetření bude vyfotografováno jako předtím a po fotografiích pro pozdější vyhodnocení.

Zapisují se všechny užívané léky, délka léčby, doba sledování a doba, kdy pacienti opouštějí nemocnici, stejně jako začátek pomočování. Bolest je dotazována na stupnici VAS 0 až 10 (maximální a celková VAS) a pacient je požádán, aby popsal, zda bolest během léčby byla očekávaná/menší/více.

Pokud daná léčba selže při léčbě stresové inkontinence moči nebo se stresová inkontinence moči po nějaké době vrátí, lze po kontrolní návštěvě (znovu) provést operaci TVT nebo Bulkamid®. Primární léčba po jedné injekci Bulkamidu® je sekundární injekce po kontrolní návštěvě. Injekce Bulkamidu® neovlivňují následný provoz TVT a naopak.

Opakované injekce Bulkamidu budou prováděny na základě "vyplnění mezer" po primární léčbě. Jinými slovy, provádějí se podle situace pozorované během druhého ošetření. Ošetření jsou fotografována před a po (statické obrázky).

Velikost vzorku

Studie bude provedena jako studie non-inferiority na základě míry spokojenosti pacientů. Míra spokojenosti pacientů na škále VAS ≥80 byla předpokládána u 80 % a 75 % pacientů s TVT a Bulkamidem. Pokud existuje skutečný rozdíl ve prospěch standardní léčby 5 %, pak se vyžaduje, aby 192 pacientů (96 na skupinu) mělo 80% jistotu, že horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti vyloučí rozdíl ve prospěch standardní skupiny více než 20 %. Předpokládala se 10% míra předčasného ukončení a v této studii bylo plánováno randomizovat 212 žen (1:1).

Randomizační čísla

Randomizační čísla budou vygenerována před začátkem studie a zapečetěna v neprůhledných obálkách. Randomizace bude provedena pomocí počítačově podporovaného systému náhodných bloků (R Development Core Team, 2006, Greg Snow, 2006) s permutovanou randomizací pro klinické studie s náhodnými bloky. Byly použity náhodné bloky 4 až 6 žen. Celkem bude vygenerováno 250 náhodných čísel.

Časový harmonogram

Zápis pacientů bude proveden do konce roku 2017. Primární sledování a hlášení prvních výsledků se uskuteční v roce 2018.

Etický důvod

Efektivita či komplikace operací při stresové inkontinenci moči byly prokázány, chybí však randomizované srovnání TVT a uretrální injekce. Proto je tato studie potřebná. Tato studie také poskytne informace o nákladové efektivnosti a spokojenosti pacientů s těmito léčebnými postupy. Toto je srovnání mezi účinnější operací TVT, která má vyšší riziko komplikací, a pravděpodobně méně účinnými, ale bezpečnějšími injekcemi Bulkamidu®. Operaci TVT lze provést po léčbě Bulkamidem® a injekce Bulkamid® neovlivňují následnou léčbu TVT.