TVT Versus Bulkamid®-injektioner vid behandling av ansträngningsurininkontinens

1. Bakgrund

   En av tre vuxna kvinnor lider av daglig urininkontinens. Två tredjedelar av urininkontinensen är fysisk aktivitetsrelaterad ansträngningsinkontinens (SUI). Om förstahandsbehandlingen för SUI, träning av bäckenbottenmuskler, är otillräcklig är behandlingsalternativen suburetral slingoperation eller transuretral bulkinginjektion.

   Spänningsfri vaginaltejp (TVT) anses vara guldstandarden för behandling av SUI1. TVT-operation är en effektiv behandling med så hög effekt som 90 %. TVT utförd av en erfaren operatör medför en mycket låg risk för allvarliga komplikationer. Följande komplikationsfrekvenser har rapporterats efter TVT: perforering av urinblåsan 3,8 %, urinvägsinfektion 4,1 %, komplikationer som kräver laparotomi 3,4 %, komplett postoperativ urinretention 2,3 % och mindre tömningssvårigheter 7,6 %. Alla dessa komplikationer eller biverkningar förekommer hos upp till 20 - 30 % av patienterna. Långtidseffekterna av TVT är fortfarande oklara och komplikationer som vaginal erosion eller urinvägsutskjutande tejp är oroande.

   Bulkmedel skapar en artificiell massa in i urinrörets submucosa och enligt hypotesen förbättrar urinrörets koaptation och återställer kontinensen, särskilt när buktrycket ökar. Det har också föreslagits att midurethral injektionsterapi kan öka den centrala fyllnadsvolymen och följaktligen öka kraften hos urethral sfinkter. Flera olika medel har använts för periuretrala och transuretrala injektioner, t.ex. kollagen, etylenvinylalkohol, hyaluronsyra och polyakrylamidhydrogel (PAHG). Vissa av dessa medel har dock övergivits på grund av säkerhetsproblem.

   I de nordiska länderna används polyakrylamidhydrogel (PAHG) numera för urinrörsinjektioner. PAHG är biokompatibelt, icke-biologiskt nedbrytbart, icke-allergiframkallande, icke-migrerande, atoxiskt, stabilt och sterilt. Urethral bulking terapi är minimalt invasiv till sin natur och behandlingen kräver inte sjukhusvistelse. Proceduren kan utföras under lokalbedövning.

   Effekten av PAHG-injektioner vid behandling av ansträngningsinkontinens har varierat från 64 % till 74 % beroende på den behandlade patientgruppen. Urethralinjektioner har lägre risk för komplikationer än TVT-operation och PAHG har visat mycket låg risk för allvarliga biverkningar. Bulkterapi har ingen negativ effekt vad gäller eventuell efterföljande midurethral seleoperation.

   Cochrane granskning av uretrala injektionsterapier drog slutsatsen att injektionsterapier är sämre än operation vid 1-årsuppföljning men har en bättre säkerhetsprofil. Det objektiva resultatet och effekten av behandlingen är dock inte nödvändigtvis lika med patientnöjdhet och förbättring av livskvalitet (QOL). En studie av Corcos et al. att jämföra kirurgi och kollageninjektioner för behandling av SUI visade signifikant bättre resultat i 24-timmars padtest för kvinnor som behandlats med kirurgi jämfört med de som behandlades med kollageninjektioner men ingen skillnad i patientnöjdhet och QOL efter 12 månader mellan de två grupperna. Antalet och svårighetsgraden av komplikationer var mycket större i operationsgruppen. En enkätstudie som utvärderade behandlingsacceptans och behandlingsförväntningar hos kvinnor med symtom i de nedre urinvägarna visade att patienter har en generell preferens för mindre invasiv terapi även med kostnaden för lägre framgångsfrekvens.

2. Hypotes och syfte med studien

   Randomiserade studier som jämför urethral injektionsbehandling och TVT saknas. Det fanns ingen signifikant skillnad i patientnöjdhet efter urinrörsinjektioner med kollagen och operation. Kirurgisk grupp i denna studie bestod av behandling med seleoperation, Burch-procedur eller nålblåshalsupphängningar. Det finns inga jämförande studier mellan TVT och Bulkamid®, men kunskapen om kostnadseffektivitet och patientnöjdhet saknas.

   Denna prospektiva randomiserade studie jämför TVT och Bulkamid®-injektioner vid behandling av SUI.

3. Material och metoder

Ämnen som ingår i denna studie är kvinnor som lider av sådan ansträngningsinkontinens att en icke-konservativ behandling planeras. De måste vara villiga att delta i studien.

Patienterna ges muntlig och skriftlig information om studien och randomiseras i två grupper som genomgår antingen TVT-Exact® eller Bulkamid®.

Studieflöde:

1. Randomisering före behandling
2. Behandling (exakt Bulkamid eller TVT)
3. Telefonsamtal kontakt efter 1 månad
4. Andra Bulkamid-behandling vid behov inom 3 månader efter första behandlingen
5. 3 månaders uppföljningsbesök och beslut om sekundärbehandling vid behov
6. (Sekundär) TVT-behandling minst 3 månader efter uppföljningsbesök (eller Bulkamid-behandling efter primär TVT-behandling)
7. Ett års uppföljningsbesök och beslut om ytterligare behandlingar vid behov (re-Bulkamid/TVT?)
8. Frågeformulär 2,3 och 4-år efter behandling, mailkontakt
9. 3-års uppföljningsbesök erbjuds
10. 5-års uppföljningsbesök

Undersökningar före behandling:

• 2-3 dagars miktionsdagbok och standardiserade frågeformulär som bedömer symtombesvär (UDI-6, IIQ-7) och inverkan av urininkontinens på livskvalitet och sexuell funktion (RAND-36, PISQ-12)
• Patientens uppskattning av nöden orsakad av SUI (VAS-skalan 0= ingen nöd till 10= mycket nöd)
• Uteslutning av urinvägsinfektion (prov 2-3 veckor före behandling)
• Fysisk undersökning: hoststresstest och PVR-mätning med ultraljud, uteslutning av bäckenorganframfall och stora livmodermyom
• Urodynamik, om det behövs för att bekräfta diagnosen
• Ett stressdyna-test beskrivet av Svenningsen et al.20 (Padvägning efter 20 hoppjack på plats och tre kraftiga hostningar i stående position med 300 ml blåsvolym. För kvinnor som inte kunde utföra testet ändrades versionen till 10 hostar i stående position).

Undersökningar efter behandlingen:

• Post-void kvarvarande urinvolym (om
• Smärta i VAS-skalan (0=ingen smärta till 10= värsta möjliga smärta patienten kan föreställa sig)
• Fråga om: skulle patienten rekommendera behandlingen till en god vän?
• Var smärtan under behandlingen: som patienten förväntade sig, mindre, värre?

Undersökningar vid uppföljningsbesök (3 månader, 1 år, 3 år, 5 år):

• Gynekologisk undersökning (med ultraljud)
• Hoststresstest med 200 till 250 fyllning i urinblåsan
• Stress PAD-test som beskrivits tidigare
• PVR-mätning
• Uteslutning av urinvägsbehandling till patienter med misslyckat svar eller symtom på infektion
• Frågeformulär (RAND-36, UDI 6, IIQ-7)
• Smärta i VAS-skalan
• Tillfredsställelse till behandling i VAS-skala
• Fråga om: skulle patienten rekommendera behandlingen till en god vän?
• Längden på sjukskrivningen efter operationen, eventuellt annat besök hos annan vårdgivare
• Analys av behandlingens effekt mot ansträngningsinkontinens i kategorier: helt återställd, delvis återställd, ingen förändring, värre symtom, kan inte svara.

Kirurgen, som utförde ingreppet, kommer inte att göra uppföljningsbesök. Frågeformulär (RAND 36, UDI-6, IIQ-7, PISQ-12) kommer att samlas in från patienterna två till fyra år efter behandlingen via post. Även ovan nämnda analys av behandlingens effektivitet och ytterligare frågor om eventuell inkontinens samlas in.

Analysen av eventuella biverkningar (komplikationer) av behandlingen kommer att utföras under operationen och efter den under hela uppföljningstiden. Biverkningarna kommer att kategoriseras som relaterade till behandlingen, möjligen relaterade till behandlingen och inte relaterade till behandlingen.

TVT-behandling

TVT kommer att utföras under lokalbedövning (70 - 100 ml 0,25 % prilokain cum epinefrin) med i.v. smärtstillande fentanyl två doser och mer på begäran. Operationen kommer att utföras med TVT-Exact® kit. Operation kan utföras polikliniskt eller i en operationssal beroende på patientens medicinska tillstånd. Cystoskopi kommer att utföras efter uppsättningen av band. Ett hoststresstest med 250 till 300 ml urinblåsan kommer att visa rätt spänning av tejpen. Före operationen ges ett profylaktiskt antibiotikum av Cefuroxim 1,5 g i.v (Dalacin 900 mg i.v vid allergi mot penicillin). Patienten kan gå hem efter 2 till 4 timmars uppföljning, när PVR är under 150 ml. En sjukskrivning på 5 dagar rekommenderas.

Alla använda mediciner, behandlingens längd, uppföljningstid och tidpunkten när patienter lämnar sjukhuset skrivs ner samt påbörjad urinering. Smärta frågas i VAS-skala 0 till 10 (maximal och total VAS) och patientens ombeds att beskriva om smärtan under behandlingen var som förväntat/mindre/mer.

Bulkamid®- injektioner

Urethralinjektioner kommer att utföras polikliniskt under lokalbedövning (10 ml lidokain, två injektioner på båda sidor om urinröret). Bulkamid-injektionerna kommer att vara transuretrala fyra injektioner (0,2 - 1 ml) på platser "tio, två och fem och klockan sju" inom 0,5 till 1 cm från blåsan-urethra-övergången.

Ytterligare injektioner kommer att undvikas och kan endast injiceras om de första injektionerna misslyckas. Efter operationen kissar patienten för att tömma urinblåsan. PVR kontrolleras efter behandlingen med ultraljud samtidigt med utvärdering av stabiliteten av Bulkamid-injektionerna. Behandlingen kommer att fotograferas som före och efter stillbilder för senare utvärdering.

Alla använda mediciner, behandlingens längd, uppföljningstid och tidpunkten när patienter lämnar sjukhuset skrivs ner samt påbörjad urinering. Smärta frågas i VAS-skala 0 till 10 (maximal och total VAS) och patientens ombeds att beskriva om smärtan under behandlingen var som förväntat/mindre/mer.

Om den givna behandlingen misslyckas med att behandla ansträngningsinkontinens eller ansträngningsinkontinensen återkommer efter ett tag, kan en TVT- eller Bulkamid®-operation (åter) göras efter uppföljningsbesöket. Den primära behandlingen efter en Bulkamid®-injektion är en sekundär injektion efter uppföljningsbesök. Bulkamid®-injektioner stör inte efterföljande TVT-drift och vice versa.

Återinjektioner av Bulkamid kommer att göras på grundval av att "fylla upp luckorna" efter primärbehandling. De görs med andra ord i enlighet med situationen under den andra behandlingen. Behandlingarna fotograferas före och efter (stillbilder).

Provstorlek

Studien kommer att genomföras som en non-inferioritetsprövning baserad på patientnöjdhetsgrad. Patientnöjdhetsgraden på VAS-skalan ≥80 antogs hos 80 % och 75 % av TVT- och Bulkamid-patienterna. Om det finns en verklig skillnad till förmån för standardbehandlingen på 5 %, måste 192 patienter (96 per grupp) vara 80 % säkra på att den övre gränsen för ett ensidigt 95 % konfidensintervall utesluter en skillnad till förmån av standardgruppen på mer än 20 %. En avhoppsfrekvens på 10 % antogs och 212 kvinnor planerades att randomisera (1:1) i denna studie.

Randomiseringssiffror

Randomiseringsnumren kommer att genereras före studiens början och förseglas i ogenomskinliga kuvert. Randomisering kommer att utföras med hjälp av ett datorstödt slumpmässigt blocksystem (R Development Core Team, 2006, Greg Snow, 2006) med permuterad randomisering för slumpmässiga block kliniska prövningar. Slumpmässiga block med 4 till 6 kvinnor användes. Totalt kommer 250 slumptal att genereras.

Tidsschema

Inskrivningen av patienterna kommer att göras inom slutet av år 2017. Primär uppföljning och rapportering av första utfall kommer att ske inom 2018.

Etiskt skäl

Effektiviteten eller komplikationerna av operationer för ansträngningsinkontinens har visats, men en randomiserad jämförelse av TVT och urinrörsinjektion saknas. Därför behövs denna studie. Denna studie kommer också att ge information om kostnadseffektiviteten och patientnöjdheten av dessa behandlingar. Detta är en jämförelse mellan en effektivare TVT-operation som har en högre risk för komplikationer och en förmodligen mindre effektiv, men säkrare Bulkamid®-injektioner. TVT-operation kan utföras efter Bulkamid®-behandling och Bulkamid®-injektioner stör inte den efterföljande TVT-behandlingen.