Kjemosensibilisering før hematopoetisk stamcelletransplantasjon hos pasienter med akutt leukemi i fullstendig remisjon

I det siste tiåret har HSCT blitt en effektiv strategi for behandling av mange ondartede og ikke-maligne hematologiske sykdommer, og er den vanligste, ifølge European Bone Marrow Transplantation (EBMT), akutte leukemier. Både myeloide og lymfoide akutte leukemier regnes som ondartede klonale sykdommer i de hematopoietiske stamcellene, og representerer en terapeutisk utfordring på grunn av høy tilbakefallsrate og dødelighet ved bruk av konvensjonelle kjemoterapiregimer. HSC ligger hovedsakelig i benmargen, beskyttet av et mikromiljø eller nisje, som er perivaskulært, skapt delvis av mesenkymale stromaceller og endotelceller. Interaksjoner mellom disse cellene og mange adhesjonsmolekyler anses som en nøkkelfaktor for vekst, transformasjon og migrering av neoplastiske celler. Hovedveien involvert i den cellulære transittreguleringen er kjemokinreseptor 4 (CXCR4) og dens kjemokinligand 12 (CXCL12), ansvarlig for å formidle interaksjoner mellom HSC og stromale celler, og hvis blokkering gjennom andre cytokiner og antagonister av CXCR4-reseptoren (plerixafor) ) favoriserer kjemotaksi og HSC-utgang til perifert blod. En slik strategi har blitt en effektiv teknikk for å øke mobilisering og høsting hos pasienter som gjennomgår stamcelletransplantasjoner.

På den annen side har noen prekliniske studier vist at aktiveringen av CXCL12-veien favoriserer tumorvekst, fremmer overlevelse og invasjon av de ondartede cellene, rekrutterer stromale celler som letter deres spredning og fremmer angiogenese direkte. På en slik måte har denne veien blitt ansett som et terapeutisk mål for å blokkere deres aktivitet og hemme tumorprogresjon.

Pasienter med akutt leukemi i første eller andre fullstendig remisjon som gjennomgår autolog eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), viser vanligvis lave responsrater og lav overlevelse på grunn av vedvarende minimal gjenværende sykdom, til tross for konvensjonelle høydose kjemoterapiregimer. Det er nødvendig å lage strategier for å øke ødeleggelsen av neoplastiske celler hos pasienter med akutt leukemi-kandidater til HSCT. Vår hypotese er at administrering av en CXCR4-antagonist som en del av kondisjoneringsregimet hos pasienter med akutt leukemi-kandidater til HSCT vil tillate mobilisering og sensibilisering av leukemi-blastceller, effektivt utrydde den minimale gjenværende sykdommen, ansvarlig for bakre tilbakefall, og vil oppnå en høyere responsrate og overlevelse av pasienter som gjennomgår denne prosedyren.