Chemo-Sensibilisierung vor hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie in vollständiger Remission

In den letzten zehn Jahren hat sich die HSZT zu einer effizienten Strategie für die Behandlung vieler bösartiger und nicht bösartiger hämatologischer Erkrankungen entwickelt, von denen laut European Bone Marrow Transplantation (EBMT) akute Leukämien die häufigste sind. Sowohl myeloische als auch lymphatische akute Leukämien gelten als bösartige klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzellen und stellen aufgrund der hohen Rückfallrate und Sterblichkeit bei konventionellen Chemotherapieschemata eine therapeutische Herausforderung dar. HSC befinden sich hauptsächlich im Knochenmark, geschützt durch eine perivaskuläre Mikroumgebung oder Nische, die teilweise von mesenchymalen Stromazellen und Endothelzellen gebildet wird. Wechselwirkungen zwischen diesen Zellen und vielen Adhäsionsmolekülen werden als Schlüsselfaktor für das Wachstum, die Transformation und die Migration neoplastischer Zellen angesehen. Der Hauptweg, der an der zellulären Transitregulation beteiligt ist, ist der Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) und sein Chemokinligand 12 (CXCL12), die für die Vermittlung von Wechselwirkungen zwischen HSC und Stromazellen verantwortlich sind und deren Blockierung durch andere Zytokine und Antagonisten des CXCR4-Rezeptors (Plerixafor ) begünstigt die Chemotaxis und die HSC-Ausgabe an das periphere Blut. Eine solche Strategie ist zu einer effektiven Technik geworden, um die Mobilisierung und Entnahme bei Patienten zu erhöhen, die sich einer Stammzelltransplantation unterziehen.

Andererseits haben einige vorklinische Studien gezeigt, dass die Aktivierung des CXCL12-Signalwegs das Tumorwachstum begünstigt, das Überleben und die Invasion der malignen Zellen fördert, Stromazellen rekrutiert, die ihre Proliferation erleichtern und die Angiogenese direkt fördern. Auf diese Weise wurde dieser Weg als therapeutisches Ziel angesehen, um ihre Aktivität zu blockieren und das Fortschreiten des Tumors zu hemmen.

Patienten mit akuter Leukämie in erster oder zweiter vollständiger Remission, die sich einer autologen oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen, weisen trotz herkömmlicher Hochdosis-Chemotherapien häufig niedrige Ansprechraten und ein geringes Überleben aufgrund einer anhaltenden minimalen Resterkrankung auf. Es ist notwendig, Strategien zu entwickeln, um die Zerstörungsrate neoplastischer Zellen bei Patienten mit akuter Leukämie zu erhöhen, die Kandidaten für eine HSZT sind. Unsere Hypothese ist, dass die Verabreichung eines CXCR4-Antagonisten als Teil des Konditionierungsschemas bei Patienten mit akuten Leukämie-Kandidaten für HSCT die Mobilisierung und Sensibilisierung von Leukämie-Blastzellen ermöglicht, wodurch die minimale Resterkrankung, die für einen hinteren Rückfall verantwortlich ist, effizient ausgerottet und erreicht wird eine höhere Ansprechrate und Überlebenszeit von Patienten, die sich diesem Verfahren unterziehen.