Chemosenzitizace před transplantací hematopoetických kmenových buněk u pacientů s akutní leukémií v kompletní remisi

V posledním desetiletí se HSCT stala účinnou strategií pro léčbu mnoha maligních i nezhoubných hematologických onemocnění, přičemž podle European Bone Marrow Transplantation (EBMT) je nejčastější akutní leukémií. Jak myeloidní, tak lymfoidní akutní leukémie jsou považovány za maligní klonální onemocnění hematopoetických kmenových buněk a představují terapeutickou výzvu vzhledem k vysoké míře relapsů a úmrtnosti při použití konvenčních režimů chemoterapie. HSC sídlí hlavně v kostní dřeni, chráněné mikroprostředím nebo výklenkem, který je perivaskulární, vytvořený částečně mezenchymálními stromálními buňkami a endoteliálními buňkami. Interakce mezi těmito buňkami a mnoha adhezivními molekulami jsou považovány za klíčový faktor pro růst, transformaci a migraci neoplastických buněk. Hlavní cestou zapojenou do regulace buněčného tranzitu je chemokinový receptor 4 (CXCR4) a jeho chemokinový ligand 12 (CXCL12), který je zodpovědný za zprostředkování interakcí mezi HSC a stromálními buňkami a jejichž blokování prostřednictvím jiných cytokinů a antagonistů receptoru CXCR4 (plerixafor ) podporuje chemotaxi a výstup HSC do periferní krve. Taková strategie se stala účinnou technikou pro zvýšení mobilizace a sběru u pacientů podstupujících transplantaci kmenových buněk.

Na druhé straně některé preklinické studie ukázaly, že aktivace dráhy CXCL12 podporuje růst nádoru, podporuje přežití a invazi maligních buněk, získává stromální buňky, které usnadňují jejich proliferaci a přímo podporují angiogenezi. Tímto způsobem byla tato dráha považována za terapeutický cíl k blokování jejich aktivity a inhibici progrese nádoru.

Pacienti s akutní leukémií v první nebo druhé kompletní remisi, kteří podstupují autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), běžně vykazují nízkou míru odpovědi a nízké přežití v důsledku přetrvávající minimální reziduální choroby, navzdory konvenčním režimům chemoterapie s vysokými dávkami. Je nutné vytvořit strategie pro zvýšení míry destrukce neoplastických buněk u pacientů s akutní leukémií kandidátů na HSCT. Naší hypotézou je, že podávání antagonisty CXCR4 jako součást přípravného režimu u pacientů s akutní leukémií kandidátů na HSCT umožní mobilizaci a senzibilizaci leukemických blastových buněk, účinně vymýtí minimální reziduální nemoc, která je odpovědná za zadní relaps, a dosáhne vyšší míra odpovědi a přežití pacientů podstupujících tento postup.