Kemosensibilisering före hematopoetisk stamcellstransplantation hos patienter med akut leukemi i fullständig remission

Under det senaste decenniet har HSCT blivit en effektiv strategi för behandling av många maligna och icke-maligna hematologiska sjukdomar, och är den vanligaste, enligt European Bone Marrow Transplantation (EBMT), akuta leukemier. Både myeloida och lymfoida akuta leukemier anses vara maligna klonala sjukdomar i de hematopoetiska stamcellerna och representerar en terapeutisk utmaning på grund av den höga återfallsfrekvensen och dödligheten med konventionella kemoterapiregimer. HSC finns huvudsakligen i benmärgen, skyddad av en mikromiljö eller nisch, som är perivaskulär, skapad delvis av mesenkymala stromaceller och endotelceller. Interaktioner mellan dessa celler och många adhesionsmolekyler anses vara en nyckelfaktor för tillväxt, transformation och migrering av neoplastiska celler. Den huvudsakliga vägen involverad i den cellulära transitregleringen är kemokinreceptor 4 (CXCR4) och dess kemokinligand 12 (CXCL12), som ansvarar för att förmedla interaktioner mellan HSC och stromaceller, och vars blockering genom andra cytokiner och antagonister av CXCR4-receptorn (plerixafor) ) gynnar kemotaxi och HSC-utgång till perifert blod. En sådan strategi har blivit en effektiv teknik för att öka mobilisering och skörd hos patienter som genomgår stamcellstransplantationer.

Å andra sidan har vissa prekliniska studier visat att aktiveringen av CXCL12-vägen gynnar tumörtillväxt, främjar överlevnad och invasion av de maligna cellerna, rekryterar stromaceller som underlättar deras proliferation och främjar angiogenes direkt. På ett sådant sätt har denna väg ansetts vara ett terapeutiskt mål för att blockera deras aktivitet och hämma tumörprogression.

Patienter med akut leukemi i första eller andra fullständig remission som genomgår autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), uppvisar vanligtvis låga svarsfrekvenser och låg överlevnad på grund av ihållande minimal kvarvarande sjukdom, trots konventionella högdos kemoterapiregimer. Det är nödvändigt att skapa strategier för att öka destruktionshastigheten av neoplastiska celler hos patienter med akut leukemi kandidater till HSCT. Vår hypotes är att administrering av en CXCR4-antagonist som en del av konditioneringsregimen hos patienter med akut leukemi-kandidater till HSCT kommer att möjliggöra mobilisering och sensibilisering av leukemiblastceller, effektivt utrota den minimala kvarvarande sjukdomen, ansvarig för posteriort återfall, och kommer att uppnå en högre svarsfrekvens och överlevnad för patienter som genomgår denna procedur.