Quimiosensibilização antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com leucemia aguda em remissão completa

Na última década, o TCTH tornou-se uma estratégia eficiente para o tratamento de muitas doenças hematológicas malignas e não malignas, sendo a mais comum, segundo o European Bone Marrow Transplantation (EBMT), as leucemias agudas. Tanto as leucemias agudas mielóides quanto as linfóides são consideradas doenças clonais malignas das células-tronco hematopoiéticas e representam um desafio terapêutico devido à alta taxa de recidiva e mortalidade em regimes quimioterápicos convencionais. As HSC residem principalmente na medula óssea, protegidas por um microambiente ou nicho, que é perivascular, criado em parte por células estromais mesenquimais e células endoteliais. As interações entre essas células e muitas moléculas de adesão são consideradas um fator chave para o crescimento, transformação e migração de células neoplásicas. A principal via envolvida na regulação do trânsito celular é o receptor de quimiocina 4 (CXCR4) e seu ligante de quimiocina 12 (CXCL12), responsáveis ​​por mediar as interações entre as HSC e células estromais, e cujo bloqueio através de outras citocinas e antagonistas do receptor CXCR4 (plerixafor ) favorece a quimiotaxia e saída de HSC para o sangue periférico. Tal estratégia tornou-se uma técnica eficaz para aumentar a mobilização e captação em pacientes submetidos a transplantes de células-tronco.

Por outro lado, alguns estudos pré-clínicos demonstraram que a ativação da via CXCL12 favorece o crescimento tumoral, promovendo a sobrevivência e invasão das células malignas, recrutando células estromais que facilitam sua proliferação e promovem diretamente a angiogênese. Desta forma, esta via tem sido considerada um alvo terapêutico para bloquear sua atividade e inibir a progressão tumoral.

Pacientes com leucemia aguda em primeira ou segunda remissão completa submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), comumente apresentam baixas taxas de resposta e baixa sobrevida devido à doença residual mínima persistente, apesar dos regimes quimioterápicos convencionais de altas doses. É necessário criar estratégias para aumentar a taxa de destruição de células neoplásicas em pacientes com leucemia aguda candidatos ao TCTH. Nossa hipótese é que a administração de um antagonista de CXCR4 como parte do regime de condicionamento em pacientes com leucemia aguda candidatos ao TCTH permitirá a mobilização e sensibilização de células blásticas leucêmicas, erradicando com eficiência a doença residual mínima, responsável pela recidiva posterior, e alcançará maior taxa de resposta e sobrevida dos pacientes submetidos a esse procedimento.