Chemo-sensibilisatie vóór hematopoëtische stamceltransplantatie bij patiënten met acute leukemie in volledige remissie

In het afgelopen decennium is HSCT een efficiënte strategie geworden voor de behandeling van veel kwaadaardige en niet-kwaadaardige hematologische ziekten, waarvan acute leukemieën volgens de European Bone Marrow Transplantation (EBMT) de meest voorkomende zijn. Zowel myeloïde als lymfoïde acute leukemieën worden beschouwd als kwaadaardige klonale ziekten van de hematopoietische stamcellen en vormen een therapeutische uitdaging vanwege het hoge terugvalpercentage en de mortaliteit bij gebruik van conventionele chemotherapieregimes. HSC bevinden zich voornamelijk in het beenmerg, beschermd door een micro-omgeving of niche, die perivasculair is, gedeeltelijk gecreëerd door mesenchymale stromale cellen en endotheelcellen. Interacties tussen deze cellen en veel adhesiemoleculen worden beschouwd als een sleutelfactor voor de groei, transformatie en migratie van neoplastische cellen. De belangrijkste route die betrokken is bij de cellulaire transitregulatie is chemokine receptor 4 (CXCR4) en zijn chemokine ligand 12 (CXCL12), verantwoordelijk voor het mediëren van interacties tussen de HSC en stromale cellen, en wiens blokkering via andere cytokines en antagonisten van de CXCR4-receptor (plerixafor ) bevordert chemotaxis en HSC-output naar perifeer bloed. Een dergelijke strategie is een effectieve techniek geworden om de mobilisatie en het oogsten te vergroten bij patiënten die stamceltransplantaties ondergaan.

Aan de andere kant hebben enkele preklinische onderzoeken aangetoond dat de activering van de CXCL12-route tumorgroei bevordert, overleving en invasie van de kwaadaardige cellen bevordert, stromale cellen rekruteert die hun proliferatie vergemakkelijken en angiogenese direct bevorderen. Op die manier wordt deze route beschouwd als een therapeutisch doelwit om hun activiteit te blokkeren en tumorprogressie te remmen.

Patiënten met acute leukemie in eerste of tweede volledige remissie die een autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan, vertonen vaak lage responspercentages en lage overleving als gevolg van aanhoudende minimale restziekte, ondanks conventionele chemotherapieregimes met hoge doses. Het is noodzakelijk om strategieën te ontwikkelen om de vernietigingssnelheid van neoplastische cellen te verhogen bij patiënten met acute leukemie die kandidaat zijn voor HSCT. Onze hypothese is dat de toediening van een CXCR4-antagonist als onderdeel van het conditioneringsregime bij patiënten met acute leukemie-kandidaten voor HSCT de mobilisatie en sensibilisatie van leukemie-blastcellen mogelijk zal maken, waardoor de minimale resterende ziekte, verantwoordelijk voor posterieure terugval, efficiënt wordt uitgeroeid en zal bereiken een hoger responspercentage en overleving van patiënten die deze procedure ondergaan.