Kemosensibilisering før hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos patienter med akut leukæmi i fuldstændig remission

I det sidste årti er HSCT blevet en effektiv strategi til behandling af mange ondartede og ikke-maligne hæmatologiske sygdomme, idet den ifølge European Bone Marrow Transplantation (EBMT), er den mest almindelige, akut leukæmi. Både myeloide og lymfoide akutte leukæmier betragtes som maligne klonale sygdomme i de hæmatopoietiske stamceller og repræsenterer en terapeutisk udfordring på grund af den høje tilbagefaldsrate og dødelighed ved anvendelse af konventionelle kemoterapiregimer. HSC findes hovedsageligt i knoglemarven, beskyttet af et mikromiljø eller niche, som er perivaskulært, skabt delvist af mesenkymale stromaceller og endotelceller. Interaktioner mellem disse celler og mange adhæsionsmolekyler betragtes som en nøglefaktor for vækst, transformation og migrering af neoplastiske celler. Den vigtigste vej involveret i den cellulære transitregulering er kemokinreceptor 4 (CXCR4) og dens kemokinligand 12 (CXCL12), der er ansvarlig for at mediere interaktioner mellem HSC og stromaceller, og hvis blokering gennem andre cytokiner og antagonister af CXCR4-receptoren (plerixafor) ) favoriserer kemotaksi og HSC-output til perifert blod. En sådan strategi er blevet en effektiv teknik til at øge mobilisering og høst hos patienter, der gennemgår stamcelletransplantationer.

På den anden side har nogle prækliniske undersøgelser vist, at aktiveringen af ​​CXCL12-vejen favoriserer tumorvækst, fremmer overlevelse og invasion af de ondartede celler, rekrutterer stromale celler, der letter deres proliferation og fremmer angiogenese direkte. På en sådan måde er denne vej blevet betragtet som et terapeutisk mål for at blokere deres aktivitet og hæmme tumorprogression.

Patienter med akut leukæmi i første eller anden fuldstændig remission, der gennemgår autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), udviser almindeligvis lave responsrater og lav overlevelse på grund af vedvarende minimal restsygdom på trods af konventionelle højdosis kemoterapiregimer. Det er nødvendigt at skabe strategier til at øge destruktionshastigheden af ​​neoplastiske celler hos patienter med akut leukæmi-kandidater til HSCT. Vores hypotese er, at administrationen af ​​en CXCR4-antagonist som en del af konditioneringsregimet hos patienter med akut leukæmi-kandidater til HSCT vil tillade mobilisering og sensibilisering af leukæmiblastceller, effektivt udrydde den minimale resterende sygdom, ansvarlig for posteriort tilbagefald, og vil opnå en højere responsrate og overlevelse af patienter, der gennemgår denne procedure.