Sensytyzacja chemioterapii przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z ostrą białaczką w całkowitej remisji

W ostatniej dekadzie HSCT stało się skuteczną strategią leczenia wielu złośliwych i niezłośliwych chorób hematologicznych, wśród których według European Bone Marrow Transplantation (EBMT) występują najczęściej ostre białaczki. Zarówno ostre białaczki szpikowe, jak i limfoidalne są uważane za złośliwe choroby klonalne hematopoetycznych komórek macierzystych i stanowią wyzwanie terapeutyczne ze względu na wysoki wskaźnik nawrotów i śmiertelność przy stosowaniu konwencjonalnych schematów chemioterapii. HSC rezydują głównie w szpiku kostnym, chronione przez mikrośrodowisko lub niszę okołonaczyniową, utworzoną częściowo przez mezenchymalne komórki zrębu i komórki śródbłonka. Interakcje między tymi komórkami a wieloma cząsteczkami adhezyjnymi są uważane za kluczowy czynnik wzrostu, transformacji i migracji komórek nowotworowych. Głównym szlakiem zaangażowanym w regulację tranzytu komórkowego jest receptor chemokin 4 (CXCR4) i jego ligand chemokin 12 (CXCL12), odpowiedzialny za pośredniczenie w interakcjach między HSC a komórkami zrębu, i którego blokowanie poprzez inne cytokiny i antagonistów receptora CXCR4 (pleryksafor ) faworyzuje chemotaksję i wydzielanie HSC do krwi obwodowej. Taka strategia stała się skuteczną techniką zwiększania mobilizacji i pobierania komórek u pacjentów poddawanych przeszczepom komórek macierzystych.

Z drugiej strony, niektóre badania przedkliniczne wykazały, że aktywacja szlaku CXCL12 sprzyja wzrostowi guza, promując przeżycie i inwazję komórek nowotworowych, rekrutując komórki zrębowe, które ułatwiają ich proliferację i bezpośrednio promują angiogenezę. W ten sposób szlak ten został uznany za cel terapeutyczny do blokowania ich aktywności i hamowania progresji nowotworu.

Pacjenci z ostrą białaczką w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji, poddawani autologicznemu lub allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), często wykazują niskie wskaźniki odpowiedzi i niskie przeżycie z powodu utrzymującej się minimalnej choroby resztkowej, pomimo konwencjonalnych schematów chemioterapii w wysokich dawkach. Konieczne jest stworzenie strategii zwiększających stopień destrukcji komórek nowotworowych u pacjentów z ostrą białaczką kandydatów do HSCT. Nasza hipoteza jest taka, że ​​podawanie antagonisty CXCR4 w ramach schematu kondycjonowania u pacjentów z ostrą białaczką kandydatów do HSCT pozwoli na mobilizację i uwrażliwienie komórek blastycznych białaczki, skutecznie eliminując minimalną chorobę resztkową odpowiedzialną za nawrót choroby tylnej i osiągnie wyższy odsetek odpowiedzi i przeżycie pacjentów poddawanych tej procedurze.