Sensibilizzazione chemio prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche in pazienti con leucemia acuta in remissione completa

Nell'ultimo decennio, l'HSCT è diventata una strategia efficace per il trattamento di molte malattie ematologiche maligne e non maligne, essendo le più comuni, secondo l'European Bone Marrow Transplantation (EBMT), le leucemie acute. Sia le leucemie acute mieloidi che quelle linfoidi sono considerate malattie clonali maligne delle cellule staminali ematopoietiche e rappresentano una sfida terapeutica a causa dell'elevato tasso di recidiva e mortalità utilizzando i regimi chemioterapici convenzionali. Le HSC risiedono principalmente all'interno del midollo osseo, protetto da un microambiente o nicchia, che è perivascolare, creato in parte da cellule stromali mesenchimali e cellule endoteliali. Le interazioni tra queste cellule e molte molecole di adesione sono considerate un fattore chiave per la crescita, la trasformazione e la migrazione delle cellule neoplastiche. La via principale coinvolta nella regolazione del transito cellulare è il recettore delle chemochine 4 (CXCR4) e il suo ligando delle chemochine 12 (CXCL12), responsabili della mediazione delle interazioni tra le cellule HSC e stromali, e il cui blocco attraverso altre citochine e antagonisti del recettore CXCR4 (plerixafor ) favorisce la chemiotassi e la produzione di HSC nel sangue periferico. Tale strategia è diventata una tecnica efficace per aumentare la mobilizzazione e la raccolta nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali.

D'altra parte, alcuni studi preclinici hanno dimostrato che l'attivazione della via CXCL12 favorisce la crescita tumorale, promuovendo la sopravvivenza e l'invasione delle cellule maligne, reclutando cellule stromali che facilitano la loro proliferazione e promuovono direttamente l'angiogenesi. In tal modo, questa via è stata considerata un bersaglio terapeutico per bloccarne l'attività e inibire la progressione tumorale.

I pazienti con leucemia acuta in prima o seconda remissione completa sottoposti a trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT), presentano comunemente bassi tassi di risposta e bassa sopravvivenza a causa della persistente malattia minima residua, nonostante i regimi chemioterapici convenzionali ad alte dosi. È necessario creare strategie per aumentare il tasso di distruzione delle cellule neoplastiche nei pazienti con leucemia acuta candidati al trapianto. La nostra ipotesi è che la somministrazione di un antagonista di CXCR4 come parte del regime di condizionamento in pazienti con leucemia acuta candidati al trapianto consentirà la mobilizzazione e la sensibilizzazione dei blasti leucemici, eradicando efficacemente la minima malattia residua, responsabile della recidiva posteriore, e raggiungerà un più alto tasso di risposta e sopravvivenza dei pazienti sottoposti a questa procedura.